ProDMM：跨模态Transformer模型实现蛋白质与DNA互作预测与生成

蛋白质与非编码DNA（NCDS）的相互作用是调控基因表达和代谢通路的关键，但其复杂性长期制约着高效生物工程的发展。传统方法依赖实验试错，耗时耗力；而现有深度学习模型大多聚焦单一分子类型（如仅蛋白质或仅DNA），难以捕捉跨模态的协同效应。

近期，上海交通大学与上海人工智能实验室联合团队在《bioRxiv》预印本平台提出ProDMM（Protein-DNA Multi-Modality Language Model），通过统一的多模态序列建模，实现了蛋白质、编码DNA（CDS）与非编码DNA的联合分析与生成，为这一难题提供了全新解决方案。

核心架构

多模态预训练如何实现跨分子协同建模？ProDMM的核心创新在于其多模态Transformer架构：

1. 编码器（ProDMM-Encoder）：基于BERT式双向注意力机制，通过掩码语言建模（MLM）预训练，学习蛋白质、CDS及上下游NCDS的联合表征。预训练数据包含1.29亿对序列，覆盖不同物种的基因组信息。
2. 解码器（ProDMM-Seq2Seq）：在编码器基础上增加自回归解码器，支持跨模态生成任务（如根据蛋白质生成CDS，或基于CDS设计启动子）。

研究团队特别设计了四种序列输入格式（如NCDS-CDS-NCDS、NCDS-Protein-NCDS），通过15%的随机掩码策略，迫使模型学习序列间的依赖关系。可视化分析显示，ProDMM能自动聚类具有相似理化性质的氨基酸，并精准映射密码子与氨基酸的对应关系。

零样本预测与生成任务性能

ProDMM在多项基准测试中表现卓越：

1. 零样本预测能力

• 基因表达预测：CDS序列的困惑度（Perplexity）与实验测得的蛋白表达水平显著相关（平均Spearman r=0.8，p<1e-5），优于Evo、DNABERT2等模型。
• 突变适应性预测：在E.coli蛋白质突变体适应性预测中，ProDMM使用蛋白质或CDS作为输入均超越ESM、ProtTrans等基线模型。
• 代谢通路预测：通过整合多个NCDS-Protein复合序列，ProDMM无需标注数据即可预测萘草酮（naringenin）等代谢产物的产量，为通路优化提供全新工具。

2. 生成任务的突破

• 反向翻译（Protein→CDS）：在生成高表达CDS的任务中，ProDMM的准确率显著高于传统n-gram模型及Prot-CDS Transducer，且能跨物种泛化（如从大肠杆菌迁移至人类基因）。
• 启动子-CDS协同设计：基于CDS生成的启动子与天然启动子相比，显著提升基因表达预测水平，并精准复现关键调控元件（如TATAAT框）。

应用潜力

ProDMM的突破不仅体现在技术层面，更拓展了合成生物学的应用场景：

• 蛋白质工程：通过CDS输入的监督学习，ProDMM在蛋白熔点、溶解度预测等任务中表现更优，为理性设计提供可靠工具。
• 代谢通路优化：预训练模型通过微调学习相邻蛋白-NCDS的局部交互，可预测长程代谢网络的全局行为，减少实验试错成本。
• 基因表达调控：启动子与CDS的协同生成证明，跨模态条件设计能显著提升目标产物的表达效率，为工业酶或药物蛋白生产提供新思路。

挑战与展望

尽管ProDMM已展现强大能力，其局限性仍需关注：

1. 长程交互建模不足：当前预训练主要聚焦局部序列关系，对跨多个基因的全局代谢网络预测仍有提升空间。
2. 真核生物适应性：模型预训练数据以原核基因组为主，需进一步扩展至真核系统以增强普适性。

未来，结合更复杂的图神经网络或引入物理化学先验知识，可能进一步提升模型对生物系统的理解深度。

参考文献

Li, M. et al. (2025). bioRxiv preprint. doi: https://doi.org/10.1101/2025.02.26.640480

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