scDiffusion-X：基于多模态扩散模型的单细胞多组学数据生成与调控网络解析新工具

引言

单细胞多组学技术通过在单个细胞层面同时测量多种分子模态（如转录组、表观基因组、染色质可及性和蛋白质组等），为揭示细胞异质性、发育轨迹和调控机制提供了前所未有的视角。然而，该技术在实际应用中面临诸多限制，包括实验成本高昂、样本制备复杂、数据噪声显著以及多模态数据的对齐与整合困难等。传统计算方法，如变分自编码器（VAE）和流模型，在生成质量和跨模态推理能力上存在明显不足。

针对这些问题，清华大学张学工教授团队提出了scDiffusion-X模型。该模型基于潜在扩散框架和双交叉注意力机制（Dual-Cross-Attention, DCA），在多组学数据生成、模态翻译和基因调控网络解析方面取得了显著进展。

模型架构

核心框架：编码-扩散-解码

scDiffusion-X采用了一种“编码-扩散-解码”的三阶段架构：

• 多模态自编码器：将高维多组学数据（如scRNA-seq和scATAC-seq）分别压缩至低维潜在空间，便于后续处理。
• 多模态去噪网络：在潜在空间中通过约1000步迭代的扩散过程，逐步去除噪声，生成具有生物学意义的表示。
• 解码器：将潜在空间中的数据恢复为原始模态的高维表示。

这一结构通过在低维空间操作，降低了计算复杂度，同时保留了数据的关键特征。

关键创新：双交叉注意力（DCA）模块

scDiffusion-X的突出创新在于引入了DCA模块，用于捕捉不同模态间的复杂关系。相比传统方法（如简单拼接或早期/晚期整合），DCA通过双向注意力机制实现动态交互：

• RNA→ATAC注意力：反映基因表达对染色质开放区域的调控作用。
• ATAC→RNA注意力：捕捉表观修饰对基因表达的反馈影响。 实验表明，DCA显著提升了模型性能。例如，在生成数据质量上，局部逆辛普森指数（LISI）提升15.5%，最大均值差异（MMD）降低33.3%，显示出更强的跨模态一致性和数据保真度。

条件控制生成

scDiffusion-X还支持条件标签嵌入，允许根据细胞类型、组织来源、疾病状态或实验条件生成特定场景下的多组学数据。这种灵活性增强了模型在模拟真实生物学情境时的适用性。

性能验证

高保真数据生成

在OpenProblem和PBMC10k等数据集上的测试显示，scDiffusion-X生成的单细胞数据与真实数据高度吻合：

• 可视化分析：UMAP投影显示生成数据与真实数据的细胞聚类结构一致。
• 量化指标：随机森林分类器区分真假数据的AUC低至0.575（接近0.5表示难以区分），Spearman相关系数等统计指标也表现出色。
• 罕见细胞增强：通过生成数据补充罕见细胞类型样本，分类任务的F1值从0%提升至80%，显著改善了稀有细胞类型的检测能力。

相较于现有方法（如MultiVI、CFGen和scDesign3），scDiffusion-X在全局分布和细胞类型特异性信号的保留上均占据优势。

跨模态翻译能力

scDiffusion-X能够从一种模态（如RNA-seq）生成另一种模态（如ATAC-seq），为仅获取单一模态数据的实验场景提供了解决方案。与BABEL模型相比：

• LISI提升：RNA到ATAC的翻译任务中，LISI从0.31升至0.67，显示出更好的细胞类型多样性保持能力。
• 扰动预测：基因敲除后，80%的染色质区域变化方向预测准确，验证了模型对生物学动态的模拟能力。

基因调控网络解析

通过DCA模块的梯度可解释性分析，scDiffusion-X能够识别关键调控元件并构建细胞类型特异的异质网络：

• 调控元件定位：83%的预测调控峰与ENCODE数据库的增强子或启动子区域重叠。
• 具体案例：在CD4+ T细胞中，模型成功解析了CD5基因的启动子-增强子调控环路，与HiChIP等实验数据一致，进一步证实了其生物学意义。 这些结果表明，scDiffusion-X不仅能生成数据，还能揭示模态间的潜在调控关系。

应用前景：从数据增强到机制挖掘

scDiffusion-X的多功能性使其在以下场景中具有广泛应用潜力：

1. 数据增强：通过生成高质量数据弥补罕见细胞类型样本不足的问题。
2. 跨模态预测：仅基于RNA数据即可重构ATAC图谱，降低实验成本。
3. 动态扰动模拟：预测基因编辑或药物干预对表观组的影响。
4. 调控网络构建：挖掘细胞类型特异的基因-增强子互作网络，为机制研究提供线索。

此外，模型识别的高关注基因与免疫相关的基因本体（GO）术语高度相关，如负性胸腺T细胞选择和γ-δ T细胞受体复合体，凸显了其在免疫学等领域的潜力。

技术亮点与未来发展

核心优势

• DCA机制：突破传统整合方式，实现动态跨模态交互。
• 可解释性：首次将扩散模型与调控网络解析相结合，通过梯度分析提供生物学洞见。
• 灵活性：支持多条件输入，适应多样化的研究需求。

未来展望

• 模态扩展：将模型应用于CITE-seq等蛋白-RNA多组学数据。
• 空间整合：结合空间转录组数据，解析三维调控网络。
• 大模型化：开发多组学预训练模型，提升泛化能力和计算效率。

随着单细胞技术的进步，scDiffusion-X有望在疾病机制研究、药物靶点发现和个性化医疗中发挥更大作用。

参考

• 文献
  • Luo, E., Liu, Q., Hao, M., Wei, L. and Zhang, X., 2025. Multi-modal Diffusion Model with Dual-Cross-Attention for Multi-Omics Data Generation and Translation. bioRxiv, pp.2025-02.
  • https://doi.org/10.1101/2025.02.27.640020
• 代码
  • https://github.com/EperLuo/scDiffusion-X