nature neuroscience：妇女在妊娠、分娩和产后的神经可塑性

1. 摘要

怀孕是成年后一个独特的神经可塑性期。这项纵向研究追踪了围产期大脑皮层的变化，并探讨了分娩类型如何影响这些变化。我们收集了110名在怀孕晚期和产后早期经常怀孕的母亲的神经解剖学、产科和神经心理数据，以及34名在相似时间点进行评估的未分娩妇女。在怀孕后期，母亲在所有功能网络中的皮质体积都低于对照组。这些皮质差异在产后早期减弱。默认模式和额顶叶网络在围产期显示出低于预期的体积增加，这表明它们的减少可能会持续更长的时间。结果还表明，通过计划剖腹产分娩的母亲有不同的皮质轨迹。主要的胎儿畸形在29名母亲和24名未分娩妇女的独立样本中重复。这些数据表明，怀孕期间大脑皮质下降的动态轨迹，在产后期间减弱，其速度取决于大脑网络和分娩类型的不同。

2. 引言

向母亲身份的转变是一个改变人生的事件。怀孕的特点是深刻的适应，几乎影响到母亲身体的每个系统。最近，大脑被认为是一个在妊娠期间调整其解剖结构和功能的额外器官。支持多年的动物研究，数量稀少但一致的文献将人类怀孕定位为成年生活中一个独特的神经可塑性时期。

在人类中，非侵入性脑成像技术，如磁共振成像（MRI），正在引领着提高我们对妊娠相关大脑结构变化的理解。前瞻性纵向MRI研究对母亲第一次怀孕前后进行扫描，发现默认模式网络区域的皮质体积减少，在分娩后仍持续数年。相反，在产后期间扫描母亲的MRI研究报告了一个相反的轨迹，即通过多个大脑网络的皮质体积增加，包括默认模式网络。虽然看起来很矛盾，但这些发现与脑容量变化的动态演变相吻合，包括在怀孕期间最初的皮质下降，随后在产后期间没有达到孕前水平，至少在默认模式区域是这样。事实上，20年前，一项关于9名健康孕妇子痫前期研究的对照，在勾画大脑外缘时也遇到了类似的轨迹。然而，怀孕是否会导致产后皮质套膜的减少，并发生逆转，但尚未得到实证证明。

此外，到目前为止，还没有确凿的证据表明，由于怀孕而导致的默认模式网络中的皮质体积在分娩前就出现了减少。鉴于先前的研究比较了母亲在怀孕前和产后2-3个月的大脑，观察到的减少可能是由分娩甚至是产后即时因素引起的。目前的神经影像学研究旨在阐明妊娠、分娩和产后对母亲神经可塑性的具体贡献。我们认为，怀孕和产后需要神经可塑性过程对大脑皮层产生了不同的影响：怀孕期间减少，产后期间增加。我们还提出，分娩，一个具有独特的激素、免疫和生理特征的事件，可能是皮层轨迹逆转的转折点。

通过病例-对照纵向设计，我们追踪了迄今为止最大的首次母亲样本中从妊娠后期到产后早期皮质结构的变化，包括110名母亲的主要样本和29名母亲的复制样本。两个样本均包括一组未分娩妇女作为对照（见图1）。评估还包括广泛的产科和神经心理变量，以提供一个全面的适应母亲的画面。我们首先比较了妊娠晚期妇女和未分娩妇女的大脑，以评估先前报道的大脑皮质减少是否在分娩前就已经存在。然后，我们确定各组间从妊娠后期到产后早期的纵向变化是否存在差异。接下来，我们测试了母亲的纵向变化是否与产后时间的百分比相关，以推断分娩是否是皮质变化动态轨迹的拐点。最后，我们通过比较开始分娩的母亲（即经历了规律和强烈的子宫收缩并开始宫颈扩张）和没有分娩的母亲（即计划剖腹产）)的纵向变化来评估分娩是否调节这些大脑轨迹。这项研究有助于绘制整个母亲的大脑皮质变化的动态轨迹，并提供了分娩类型影响这一轨迹的初步证据。

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图1. 被试示意图。在怀孕后期（Prg）和产后早期（Post）和退出的母亲和未分娩妇女的人数。在主要数据集和复制数据集中，分别有3名和6名女性因为失去研究兴趣而被排除在外。只有同时完成了Prg和Post试次的被试被纳入分析。

在本文中，我们使用“女性”一词来指性别与性别相匹配的女性，而使用“母亲”来指怀孕并生下孩子的女性，这与父母神经科学领域的当前实践相一致。随着该领域的扩展到包括性别和性别不匹配的妊娠期人群，这一术语将需要发展得更具包容性。

3. 结果

3.1 横断和纵向皮质差异

在妊娠后期（Prg），母亲的整体皮质体积和厚度均低于对照组（图2a）。顶点水平的分析显示，组间差异主要影响皮质厚度（图2b）。这些差异广泛存在，包括从内侧前额回延伸到前扣带和后扣带的中线区域，以及包括中央前沟和中央后沟、背外侧前额叶皮质和颞顶交界处。在产后阶段（Post）中，母亲的皮质体积和厚度也低于对照组（图2a）。这种差异与怀孕期间受影响的大脑区域重叠(图2b）。

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图2. 在怀孕后期和产后早期，与未分娩的妇女相比，母亲在皮质体积、厚度和表面积方面的组间差异。a，小提琴和嵌入的箱形图显示了母亲（n = 110）和对照组（未分娩妇女）在怀孕晚期（Prg）和产后早期（后期）的整体皮质指标的分布。Prg和Post试验组差异的效应量计算为与相应的单尾Wald F-test相关的有符号部分eta平方（η2p）。箱线图的中心线代表中值，箱形包含下、上四分位数，须在四分位数范围的1.5倍范围内延伸到最小值和最大值。值得注意的是，表面积的高主体间变异性可能降低了检测组间差异的统计能力。b，组间显著皮层差异的顶点二进制图，特别是较对照组较低的母亲值（P < 0.05, FDR校正）。黄色、橙色和蓝色表示Prg和Post会话期间的皮层值较低，以及两个试次之间的重叠。

组×试次交互项显示，与对照组相比，母亲的整体皮质体积、厚度和表面积的Prg到Post纵向显著增加（图3a）。在顶点水平上，Prg到Post皮质的增加主要影响皮质体积（图3b），但主要影响中线区域，包括后扣带回、中央旁回和楔前叶，以及外侧区域，包括中央前回和边缘上回和颞上回。我们还发现，母亲的Prg到Post皮质厚度和表面积增加，尽管程度较小（图3b）。在母亲中，产后间隔时间的百分比越多，整体皮质体积、厚度和表面积的变化百分比就越大（图3c）。补充分析显示，当考虑到潜在的混杂变量，如参与者的年龄、总颅内容积、以及睡眠质量（匹兹堡睡眠质量指数，PSQI）和感知压力（感知压力量表，PSS）的组间差异时，具有可比性结果。

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图3. 与未分娩的妇女相比，母亲从妊娠后期到产后早期的皮质体积、厚度和表面积的纵向变化。a，小提琴和嵌入式箱形图，显示了母亲（n = 110）和对照组（未分娩妇女；n = 34）中全局指标变化百分比的分布。效应量计算为与相应的单尾Wald-F test相关的有符号的部分eta平方（η2p）。箱线图的中心线代表中值，箱形包含下、上四分位数，须在四分位数范围的1.5倍范围内延伸到最小值和最大值。b，组×试次交互作用的顶点符号效应大小图（η2p）（P < 0.05，FDR校正），表明与对照组相比，母亲有更大的减少（蓝色）和更大的增加（红色）。c，皮质指标的整体变化百分比与间隔的产后时间百分比之间的相关性。黑线和阴影区域分别代表最小二乘回归线和95%置信区间。

我们评估了顶点水平分析的效应大小图与Yeo的7个大规模功能脑网络之间的空间对应关系（图4）。在怀孕后期，母亲在所有功能网络中的皮质体积都较低。然而，在产后早期，母亲较低的皮质体积在默认模式网络中明显更为突出。组×试次交互项显示，注意网络的皮质体积显著增加，而额顶叶和默认模式网络的皮质体积显著增加。

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图4. 对皮质体积差异的平均效应大小的自旋检验。在7个大规模的功能脑网络中，母亲（n = 110）和未分娩妇女（对照组；n = 34）的皮质体积的组间差异。黑色的水平条表示观测值，小提琴图反映了使用1000个自旋排列所获得的零分布。当P< 0.05时，报告了准确的单尾P值。没有应用多重比较校正。

主要的神经解剖学发现在独立的数据集中被重复。具体来说，在妊娠后期，主要数据集和复制数据集在皮质体积和厚度效应大小图上显示了上述的空间对应关系（图5a）。此外，在该文件中复制数据集显示，母亲的内侧壁区域的皮质厚度也显著较低，尽管被试的数量减少，因此，统计能力较低。在组×试次的交互作用中，观察到皮质体积和表面积的空间对应关系（图5b）。最后，与主要数据集一样，复制样本中的母亲在皮质体积和表面积的变化百分比与产后时间的变化百分比之间显示出显著的正相关关系（图5c）。在皮质厚度变化百分比和产后时间百分比之间观察到类似的关联，尽管不显著。。

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图5. 主数据集和复制数据集之间的比较。主要数据集包括110名母亲和34名未分娩妇女（对照组）；复制数据集包括29名母亲和24名对照组。a，皮质组差异的顶点效应大小图表明，与妊娠后期的对照组（Prg）相比，母亲的（蓝色）和（红色）值更高。b，与对照组相比，大脑皮层纵向变化的顶点符号效应大小图表明母亲有更大的减少（蓝色）和更大的增加（红色）。对于a和b，将单尾Wald F-test的效应大小（η2p）图被投影到自由冲浪软件提供的膨胀的模板上。小提琴图反映了使用1000个自旋排列的图所获得的零分布。c，在主要（绿色）和复制（粉色）数据集中，皮质指标的整体变化百分比与产后时间的百分比之间的相关性。

3.2 神经心理变量

在母亲组中，产后感知压力（PSS）、睡眠问题（PSQI）、抑郁症状（爱丁堡抑郁量表）和母亲依恋（母亲依恋量表）得分高于怀孕组。与对照组相比，从Prg到Post，母亲的感知压力和睡眠质量显著恶化。图6为各母亲的神经心理得分之间的相关矩阵。我们发现，怀孕期间焦虑得分越高，与更糟糕的分娩经历和产后养育子女的压力增加有关。更糟糕的分娩经历与产后增加的感知压力和更高的产后母亲压力有关。反过来，产后感知压力的增加和产后母亲的压力与产后抑郁得分的增加和母亲依恋的减少有关。最后，抑郁后得分的增加与睡眠问题的增加和母亲依恋的减少有关。在这一组母亲中，我们评估了神经心理测量是否与整体皮质指标的变化百分比相关。所有所探索的相关性均不显著。

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图6. 母亲组中神经心理变量的相关矩阵（n = 110）。对角线表示变量的分布；下对角线显示具有最小二乘回归线和95%置信区间的散点图，上对角线显示Pearson系数(R)和相关的未校正P值。蓝色和红色分别代表负相关和正相关。

3.3 大脑皮质指标作为分娩的一个函数

我们比较了那些开始分娩的母亲和那些计划进行剖腹产，因此没有开始分娩的母亲之间的皮质轨迹。与开始分娩的母亲相比，计划剖腹产的母亲皮质体积、厚度和表面积的Prg到Post整体增加更大（图7a）。在校正了分娩时的妊娠周后，从分娩到产后疗程之间的时间，这三个皮质指标持续增加年龄、总颅内容积和平均欧拉数。这些差异在顶点水平上都没有被检测到。值得注意的是，无论是在怀孕还是产后，分娩剖腹产与计划剖腹产的母亲在整体和顶点皮质体积、厚度和表面积上都没有差异。产后时间百分比与皮质变化百分比之间的事后相关性表明，产前组的大量增加并不反映随着产后的进展，皮质增加的斜率更大（图7b）。在那些开始分娩的母亲中，通过阴道分娩的妇女和那些接受急诊剖腹产的妇女在皮质体积、厚度或表面积方面没有显著差异。

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图7. 开始分娩的母亲和接受预定剖腹产的母亲的皮质指标的纵向变化。a，小提琴和嵌入式箱形图显示了皮质体积、厚度和表面积变化的整体百分比的分布。未分娩妇女（对照组；n = 34）作为开始分娩的母亲（n = 99）和接受预定剖腹产的母亲（产前；n = 11）的参考。b，在母亲（橙色）和产前（紫色）中，大脑皮层指标的整体变化的全球百分比与产后时间百分比之间的相关性。

4. 讨论

在这项神经影像学研究中，我们关注了未被探索的围产期，并提供了伴随向母亲过渡的动态大脑皮层轨迹的证据。第一次生育的母亲在分娩前的皮质体积和厚度较低，但在产后期间有所减弱。产后时间越多，从妊娠后期到产后早期的皮质增加量越大。我们的数据还表明，通过预定的剖腹产分娩的母亲有不同的纵向皮质轨迹。在整个讨论过程中，我们将主要参考皮质的变化，并只在必要时区分体积、厚度和表面积。

关于人类母亲大脑的文献携带着一个持续的争论，即向母亲的过渡是否需要皮质体积的减少或增加。捕捉怀孕期的研究报告了大脑皮质减少，而捕捉产后窗口期的研究报告了相反的模式。迄今为止，仅有的两项包括整个怀孕期的良好对照的纵向研究比较了孕前和产后2-3个月的大脑。这类研究缺乏妊娠内扫描，而这对于解开妊娠、分娩和产后早期的影响是必要的。在目前的研究中，我们评估了围产期，包括迄今为止研究的最大样本的首次母亲的妊娠后期扫描。我们的研究结果提供了坚实的证据，表明母亲的大脑在分娩前就存在皮质体积的减少，这表明它们至少部分地是由怀孕因素触发的。本研究还发现，妊娠引起的皮质减少在产后早期减弱。具体来说，我们发现产后时间的百分比越多，效果就越大大脑皮质从怀孕后期到产后早期逐渐增加。这些发现调和了来自妊娠和产后研究的数据，支持了妊娠期间皮质体积减少的动态轨迹，在分娩周围时下降，并随着产后的进展而减弱。

在涉及母亲大脑的研究领域中，有一个广泛的共识，即与怀孕相关的皮质体积减少主要局限于默认模式网络，这是一个自我参照处理和社会认知的关键系统。这个网络的变化被假设为维持父母对婴儿的长期同情能力，并反映了父母经常报告的自我感知的深刻重组。然而，我们的发现质疑这个网络在多大程度上是唯一受怀孕的影响。我们的研究结果的神经解剖学位置表明，其他大规模的功能性大脑功能网络在怀孕期间也经历了显著的皮质减少。然而，与其他网络的减少不同，那些处于默认模式和额顶叶网络的网络在产后早期的容量增长低于预期。这些发现表明，尽管大多数网络的减少，特别是注意力网络的减少，可能在产后早期重新调整或恢复，但那些影响高阶认知网络，包括默认模式网络，可能在那个时期之后可以追踪。事实上，默认模式区域的皮层减少已经在产后1, 2和6年被检测到。

该领域的另一个重要里程碑是阐明哪些神经可塑性过程背后的大神经解剖变化的磁共振。非人类哺乳动物的研究表明，亲代转变包括树突棘和分支形态的多尺度变化，以及神经元和胶质细胞的增殖，完全反映了大脑的“微调”。虽然人类母亲向母亲身份的转变也可能涉及分子和细胞形态水平的改变，但这些可能对MRI信号的贡献很小。相反，更有可能的是，在当前的研究中，通过MRI观察到的大脑的巨大变化反映了影响整个细胞群的实质性神经可塑性变化。在不同类型的脑细胞中，小胶质细胞，即大脑的先天免疫细胞，已被证明遵循与当前研究报告相似的动态轨迹。根据啮齿动物模型，小胶质细胞的密度在怀孕期间下降，并在产后恢复。在整个妊娠期，小胶质细胞增殖减少的功能和分娩后的恢复尚未阐明。这可能是在怀孕期间减少的小胶质细胞模仿的抗炎状态外周免疫系统，从而减少了大脑中的免疫监视和炎症。此外，考虑到激活的小胶质细胞在疼痛过敏反应中的良好作用，小胶质细胞的消耗可以作为疼痛抑制剂，从而为母体大脑的极端分娩事件做好准备。

与出生相关的神经可塑性。我们的数据显示，在产前进行剖腹产的妇女从怀孕后期到产后早期进行剖腹产的妇女比那些开始分娩的妇女表现出更大的皮质增加。怀孕引起的大脑变化被广泛认为是为做母亲做好准备。然而，母亲的大脑适应也可能是分娩过程本身是必要的。分娩包括扩张、排出和胎盘阶段，是激素、免疫和生理水平上的一个独特事件。在分娩的第一阶段，即扩张并释放促炎信号。结合雌激素、前列腺素和催产素的作用，它们会触发子宫收缩、宫颈扩张、宫颈消失和胎膜破裂。虽然我们不能测试怀孕引起的大脑适应是否为母亲的大脑为分娩做好准备，但我们的研究结果表明，分娩的免疫和内分泌适应的极端级联也可能诱导神经可塑性。至少经历第一阶段的母亲可能会经历进一步的皮质减少，在逆转轨迹之前达到更低的皮质体积。另一种解释可能是，没有开始分娩的母亲的神经恢复速度更快。虽然我们没有发现陡峭的证据之间的联系增加和产后时间的百分比安排剖腹产组，母亲接受安排剖腹产可能达到恢复高原在产后试次。这些结果强调了进一步研究分娩的神经事件的必要性，但并不意味着计划的剖腹产对母亲的神经可塑性有害。

在之前的一项研究中，我们发现了怀孕期间大脑皮层的变化与母亲的依恋指标之间的关联。我们的纵向研究结果，与之前的荟萃分析一致，证明了分娩经历在压力和睡眠质量方面对产后健康的影响，以及这反过来对产后抑郁和母亲依恋的影响。然而，我们没有发现神经心理得分的变化和皮质变化之间的显著关联。这种明显的不一致可能是由于实验设计的不同。在之前的一项研究中，我们追踪了怀孕期间的变化，而在这一项研究中，我们追踪了围产期的变化。这表明，先前与母亲依恋相关的皮质适应可能在围产期之前就开始了。事实上，在怀孕后期，母亲在母亲的依恋上得分很高，她们的大脑解剖结构已经与未分娩的女性不同。因此，我们的围产期可能没有捕捉到皮质变化和神经心理变量之间的联系。这项研究追踪了孕妇和非孕妇的皮质变化，这是神经成像探索的最大的母亲纵向样本。不过，在解释研究结果时，仍需要考虑一些注意事项。

包括怀孕后期和产后早期的扫描，可以更仔细地观察女性在围产期周围的大脑变化，这仍然是神经科学的一个盲点。然而，这项研究缺乏一种可作为神经和神经心理变化基线的孕前测量方法。未来的研究应获得怀孕前、怀孕期间和产后多个时间点的大脑图像，以描述伴随妊娠和产后期间的神经和神经心理适应，以及它们之间的潜在联系。同样，这里我们关注的是描述皮层水平的变化。这些数据应该与描述与人类母亲大脑相关的皮层下区域的研究相补充，使用图像获取参数和为此目的优化的图像处理方法。另一个限制是，我们没有收集到内分泌和免疫系统的生物标记物。怀孕激素被广泛认为在调节啮齿类动物的母体大脑和行为中发挥着关键作用，并且先前已经被认为与人类母亲的皮质变化有关。除了内分泌因素外，妊娠的免疫气候是另一个值得进一步关注的潜在中介因素。在脑免疫因子中，应用MRI光谱和基于扩散的标记物优化靶向小胶质细胞活动，将有助于确认小胶质细胞在人类母体大脑中的贡献。此外，研究神经胶质标记物与外周免疫细胞之间的交互作用是母亲大脑研究的一个很有前途的途径。

在这里，我们通过识别开始分娩的母亲（包括那些在开始分娩后进行了紧急剖腹产的母亲）和计划进行剖腹产的母亲之间的差异，分析了分娩对母亲大脑的影响。虽然目前的神经影像学研究纵向上是迄今为止最大的母亲样本，但通过计划剖腹产分娩的母亲仅占样本的10%。因此，这些发现应该在更多的接受定期剖腹产的母亲样本中得到证实。此外，未来的研究应收集更广泛的产科变量，以便对其更全面地描述分娩过程。最后，值得注意的是，关于母亲大脑的文献在很大程度上依赖于西方受过中等程度的高社会经济地位的母亲的样本。本研究结果的普遍性需要在教育、社会经济地位、种族/民族和文化背景方面检查更多样化的母亲样本。

总之，这项研究表明，怀孕期间大脑皮层下降的动态轨迹在产后减弱，这取决于大脑网络和分娩类型。总之，这些发现将围产期定位为女性神经可塑性的一个敏感和脆弱的时期，值得保护和进一步研究。

5. 材料和方法

本研究符合格雷戈里奥·马拉诺医院卫生院调查研究所和巴塞罗那自治大学的所有伦理规定。我们使用了一项病例-对照纵向研究，评估了在妊娠后期和产后早期的首次生育母亲（n = 110）和未分娩妇女的对照组（n = 34）。主要结果在一个由29名母亲和24名对照组组成的独立纵向样本中进行了测试。根据他们的怀孕状况，被试被分配到实验组或对照组。分娩的类型由医疗决定和被试的选择决定。没有使用统计方法来预先确定样本量，但我们的样本量与以前的出版物中报道的相似或更大。由于本研究的目的和设计，数据的收集和分析并不是在实验条件下进行的。被试分析流程如图1所示。

5.1 主要数据集

5.1.1 设计和被试

共有110名24-43岁的母亲（平均数 ± 标准差，33.12 ± 3.98岁）在第一次妊娠晚期（Prg；平均数 ± 标准差，36.23 ± 0.96周）和产后第一个月（Post；平均数 ± 标准差，22 ± 8天）。作为对照组，34名年龄匹配的未分娩妇女（平均数 ± 标准差，33.32 ± 4.56岁）在相同的时间间隔（平均数 ± 标准差，44 ± 10天）进行评估。

参与者的招募是通过口碑营销和研究小组的社交媒体渠道(Instagram, @neuro. maternal; X, formerly Twitter: @neuromaternal)。表示有兴趣参与的候选人通过电子邮件联系了我们。排除标准包括估计智商低于80（估计韦氏成人智力量表（WAIS-IV）数字跨度子测试得分），以前怀孕超过前三个月，作为养父母，怀孕双胞胎，过去或现在的神经疾病和过去或当前的精神疾病评估迷你国际神经精神病采访。在主要样本的144名参与者中，有7名出现了不符合MINI诊断标准的焦虑症状（其中4人属于母亲组）。

5.1.2 数据采集协议

在安排第一次核磁共振检查的前一周，被试完成了一系列自我报告问题。这些问题包括关于社会人口统计学、医疗和健康信息的问题，以及评估睡眠质量（PSQI）和感知压力（PSS）的问卷调查。在母亲组中，调查还包括产前母婴依恋测量（母亲产前依恋量表，MAAS）、抑郁症状（爱丁堡抑郁产前量表，EDAS）和妊娠焦虑（妊娠焦虑量表，PRAS）。在第一次核磁共振检查完成后，孕妇被要求在分娩后立即通知我们。一旦他们通知我们，第二次核磁共振检查就安排好了。在第二阶段之前，所有被试都收到了一个包括PSQI和PSS在内的Qualtrics链接。对于母亲组，我们还收集了产科和育儿信息，以及产后抑郁症状（爱丁堡抑郁产后量表，EDPS）、母亲对其养育角色的压力（母亲压力量表，MSS）、产后母婴依恋（母亲产后依恋量表，MPAS）和出生经验（出生经验问卷，BEQ）。对照组的核磁共振检查时间与母亲组的平均间隔时间相匹配。

母亲和对照组在年龄（t142 =−0.24，P=0.81）、间隔时间（t142 =−1.43，P=0.15）、WAIS-IV位数（t141= 0.24，P = 0.33）或教育水平（χ22,144= 1.52，P = 0.47）方面没有差异。在母亲中，有11名妇女计划进行了剖腹产(平均数 ± 标准差，32.11± 3.65岁)，12例有急诊剖腹产(平均数 ± 标准差，34.13±4.25岁)和87岁的阴道分娩(平均数± 标准差，33.11±3.99岁)。因此，99名妇女经历了分娩第一阶段的生理事件(“分娩母亲”；平均数 ± 标准差，33.23±4.02岁)。其余11名妇女接受了预定的剖腹产（9例臀位，1例是因为之前的子宫肌瘤切除术，1例是根据选择的），因此被归类为没有经历分娩的生理事件（“产前母亲”）。分娩母亲在年龄（t108 = 0.88、P = 0.38）、间隔时间（t108 =−0=0.45、P = 0.68）、妊娠周（t10.91 = 0.88、P = 0.40）和WAIS-IV数字（t108=0.080、P = 0.69）上无差异。分娩时妊娠周（t108 = 4.48，P < 0.0001）、产后时间（t108 =−3.19，P=0.002）和产后时间百分比（t109 =−3.82，P=0.0002）均存在差异。所述设计和程序符合数据保护条例，并根据《赫尔辛基宣言》中的准则得到了格雷戈里奥·马拉诺医院卫生院调查研究所伦理委员会的批准。所有被试在参与研究前都签署了一份同意书。

5.1.3 MRI数据采集

我们在Beata Maria Ana医院（西班牙马德里）获得了一个西门子磁图的三维T1加权图像。我们采用矢状化快速梯度回波（MPRAGE）序列，参数如下：体素大小：0.9375×0.9375×1 mm3；视场：240×240×176 mm3；回波时间：44 ms；重复时间：9.8/2300 ms；倒置时间：900 ms；翻转角度：8∘；GRAPPA加速度因子：2；采样百分比：80%；采集时间：265 s。我们在现场进行了视觉质量检查，并在检测到伪影时重复采集。由于数据质量较低，没有一个被试需要被排除在外。

5.1.4 图像处理

为了处理这些图像，我们使用了Freesurfer 7.1.1版本中的Recon-all。首先，我们对母亲和对照组的个体Prg和Post脑部扫描进行了横断面处理。这种横断面管道模拟了外（皮层）和内（白质）皮质边界，分别产生了每个被试和扫描试次的皮质体积、皮质厚度和白色表面积顶点图。该管道还提供了估计的总颅内体积和欧拉数，其跨半球的平均值是图像质量的一个极好的代理。在Prg（t142 =−0.56，P=0.57）或Post（t142=−0.35，P=0.73）时，母亲和对照组之间的平均欧拉数没有差异。此外，两组间估计的总颅内容积无差异（t142 = 0.87，P = 0.39）。此外，每个参与者的脑后扫描与他们的Prg扫描通过纵向工作流程进行处理。这个纵向工作流从单个Prg和Post图像创建一个无偏模板。每个被试的模板都用于初始化特定于会话的表面的重建。输出是被试特定的皮层表面，在两个试次中具有相同数量的顶点和面孔，从而提高了被试内部指标的精度。我们从全局水平和顶点水平分析了MRI数据。对于全局指标，我们使用被试解剖空间中的皮质图来计算总皮质体积、平均皮质厚度和总表面积，并应用10 mm全宽半最大高斯核滤波器进行平滑。

5.1.5 统计分析

线性混合效应。数据采用线性混合效应（LME）模型进行分析。对于全局分析，我们使用总皮质体积、平均皮质厚度和总表面积作为因变量，拟合了单独的LME模型。在所有的模型中，我们使用组（母亲vs对照组）、试次（Prg vs Post）和组×试次的交互作用作为自变量。为了解释特定主题的差异，在模型中纳入了随机截距。Wald F-test用于评估Prg和Post期间的双尾组差异，以及组×试次交互的纵向变化。此外，我们计算了有效应大小作为部分eta平方（η2p），考虑了与每个对比相关的参数的符号。作为补充分析，我们将年龄、总颅内容积和平均欧拉数作为固定效应，以控制这些潜在的混杂因素。考虑到母亲和对照组在感知压力和睡眠质量方面存在显著差异，我们拟合了另一个模型，该模型包括年龄、总颅内容量和平均欧拉数以及感知压力和睡眠质量。

额外的LME模型被拟合到母亲组中，以测试分娩的影响（“分娩”vs“产前”）。分娩前母亲不同于产妇孕周在分娩和产后天数，我们拟合一个模型，包括妊娠周在分娩和产后天数，连同年龄、总颅内容积和平均欧拉数作为补充分析的混杂变量。事后模型也被安装来解开阴道分娩、紧急剖腹产和预定剖腹产的影响。对于上述三组自变量（母亲vs对照组、分娩vs非分娩和阴道分娩vs紧急剖腹产和预定剖腹产），我们使用跨对比和皮质指标的错误发现率（FDR）校正校正了P值。为了定位大脑内的全局差异，我们使用R中的fslmer包在顶点水平上拟合了相同的LME模型（母亲与对照组和分娩与非分娩组），该库移植到原始Matlab LME顶点水平实现的R语言。对于每个模型和对比，我们使用跨半球的FDR校正顶点的P值。神经心理数据也使用LME模型进行分析，以组（母亲vs对照组）、试次（Prg vs Post）和组×试次交互作用作为自变量。对于那些只对母亲组进行的问卷，试次（Prg vs Post）是模型中唯一包含的自变量。对于每一组自变量，我们在所有问卷和对比中使用FDR校正了P值。通过偏态和峰度的检验来了分布的正态性。所有变量均为正态分布。

与大规模功能网络的空间对应关系。我们计算了之前工作中描述的7个大规模功能网络中的每一个的平均效应大小，并将它们与合适的零分布进行比较，以评估哪些网络与观察到的皮层差异显示出显著较低或较高的空间对应关系。使用地图的自旋置换生成零分布，然后再次计算每个网络的平均值（保持未旋转的平均值）。具体来说，我们使用自旋测试工具箱（https://github.com/spin-test/spin-test）计算了1000个均匀分布的平均顶点指数的随机旋转，然后使用这些工具箱获得旋转映射和零分布。最后，我们计算了每个地图和网络的P值，作为产生比原始地图更高或更低值的旋转的比例。

在母亲组中的相关性分析。为了进行相关分析，我们使用以下公式计算了每个全局度量（皮质体积、皮质厚度和表面积）的Prg-post变化百分比：（Post−Prg）Prg×100。请注意，当将包括组（母亲与对照组）作为自变量的LME模型拟合时，变化的百分比与Post和Prg试次之间的残差差异高度相关。双尾皮尔逊相关性被用来确定母亲的皮层的变化百分比指标与产后时间之间的百分比，也就是说，产后时间（分娩和试次）和间隔时间（核磁共振之间的天）。神经心理变量之间的关联以及这些变量与整体皮质指标的变化百分比之间的关联也通过双尾皮尔逊相关性进行了检验。

5.2 复制数据集

5.2.1 设计和被试

为了检验我们的发现的可靠性，我们对29名首次做母亲的独立样本进行了一项重复研究(平均数 ± 标准差，32.74 ± 3.76岁)和24名年龄匹配的未分娩女性(平均数 ± 标准差，31.49 ± 3.35岁)在相似的Prg（平均数 ± 标准差，34.32 ± 0.84周）和Post（平均数 ± 标准差，33.1 ± 5.8天）。这个独立的样本是由不同的个体组成的，他们的大脑图像是使用位于西班牙不同城市的不同MRI扫描仪，并使用略微不同的图像采集参数（见“MRI数据采集”）。被试招募通过研究小组的社交媒体渠道进行。表示有兴趣参与的候选人通过电子邮件联系了我们。排除标准包括估计智商低于80（由WAIS数字跨度子测试分数估计），并根据MINI国际神经精神病学访谈的评估，超过前三个月的怀孕，作为养父母，怀孕的双胞胎，目前或有神经疾病史和当前或精神病史。在复制样本的53名被试中，两名母亲有情感障碍同时发生焦虑障碍史，四名对照有焦虑障碍史，一名对照有情感障碍同时发生焦虑障碍史。

5.2.2 数据采集协议

数据评估协议与主数据集所描述的协议相同。母亲和对照组在年龄（t51 =−1.27、P = 0.21）、间隔时间（t51 = 0.77、P = 0.45）、WAIS-IV数字（t49 = 1.48、P = 0.15）、Prg（t51=−0.99、P = 0.33）和Post（t51 =−0.75、P = 0.46）或教育程度（χ22,53=0.03，P=0.87）方面没有差异。在母亲中，2名妇女进行了定期剖腹产，5名进行了紧急剖腹产，22名进行了阴道分娩。因此，27名妇女经历了分娩第一阶段的生理事件（分娩母亲）。根据《赫尔辛基宣言》的准则，巴塞罗那自治大学巴塞罗那人类和动物实验伦理委员会批准了上述设计和程序。所有参与者在参与研究前都签署了一份同意书。

5.2.3 MRI数据采集

我们在位于巴塞罗浦Beta大脑研究中心（西班牙巴塞罗那）的飞利浦基因组CX系统上获得了每个被试和试次（Prg和Post）的头颈32通道线圈的三维T1加权图像。我们使用矢状面涡轮场回波序列和以下参数：体素大小: 0.75×0.75×1 mm3；视场：240×240×180 mm3；回波时间：46 ms；重复时间：9.9/2300ms；预脉冲延迟：900 ms；翻转角度：8∘；加速度系数：1.9；百分比采样：78%；采集时间：259s。我们在现场进行了视觉质量检查，并在检测到伪影时重复采集。由于数据质量较低，没有一个参与者需要被排除在外。

5.2.4 图像处理和统计分析

我们进行了图像处理和顶点水平的神经解剖统计分析，模拟了在主数据集实现的数据。由于复制数据集的样本量较小，我们没有测试皮质变化作为分娩功能的差异。通过偏态、峰度和F检验分别保证了正态分布和方差相等。除产后天数外，所有变量均呈正态分布。对于顶点水平的数据，我们实现了一个类似于“与大规模功能网络的空间对应关系”的自旋测试策略，以评估所获得的主样本和复制样本之间的有符号效应大小图的空间对应关系。我们使用皮尔逊相关性作为相似性度量，并计算P值作为产生相等或更高相关系数的旋转的比例。

参考文献:Women’s neuroplasticity during gestation, childbirth and postpartum.