Nat. Methods | RNA结构预测

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相比蛋白质，RNA 分子折叠结构的预测要困难得多，但这一领域正在稳步向前发展。

2021 年，AlphaFold2 的出现彻底改变了蛋白质结构生物学。这一高度精准的蛋白结构预测工具几乎在发布的第一时间，就对整个生命科学研究领域产生了深远影响。正因如此，蛋白结构预测也被评选为 2021 年的 Method of the Year。在此之后，结构预测从“计算辅助”跃升为“研究核心工具”。

与蛋白质类似，许多非编码 RNA 分子——例如核酶（ribozymes）、核糖开关（riboswitches）和适配体（aptamers）——同样会折叠形成复杂的三级结构，而这些结构对其生物学功能至关重要。

但 RNA 与蛋白质存在一个本质区别：RNA 折叠所依赖的三级相互作用相对较弱。这意味着，同一条 RNA 序列在不同的环境或结合不同分子时，可能形成多种三维构象。这种高度的构象可塑性，使 RNA 的结构预测和实验解析都变得异常困难。

实验手段可用，但 RNA 的“柔性”是最大挑战

传统的蛋白结构解析技术——包括 X 射线晶体学、核磁共振（NMR）以及冷冻电镜（cryo-EM）——同样可以用于研究 RNA 结构。然而，由于 RNA 分子往往更加柔软、动态性更强，这些方法在实际应用中面临显著挑战。

尤其是在捕捉稳定、唯一的三级结构构象时，RNA 的构象异质性常常成为实验解析的“拦路虎”。

受 AlphaFold 启发，RNA 结构预测迎来深度学习浪潮

AlphaFold 的成功，也极大激发了研究人员将机器学习和深度学习方法引入 RNA 结构预测。

早在 2021 年，就有开创性研究提出了一种基于机器学习的方法，该模型仅使用 18 个已知 RNA 结构进行训练，便能够准确识别接近天然构象的 RNA 折叠方式。这一工作证明了：即便在数据极其有限的情况下，学习驱动的 RNA 结构预测仍然具备可行性。

随后，一系列深度学习模型相继出现，用于 RNA 三级结构预测，包括：

• DeepFoldRNA
• DRfold
• trRosettaRNA
• RhoFold+
• NuFold

这些方法在建模策略、特征表示和推理框架上不断演进，使 RNA 结构预测逐步从“规则驱动”迈向“数据驱动”。

竞赛机制正在推动领域加速发展

在蛋白结构预测领域，CASP 竞赛对方法进步起到了决定性推动作用，AlphaFold 也正是在 CASP 中首次震惊整个领域。

如今，CASP 已正式纳入 RNA 结构预测任务，为该领域提供了统一、客观的评测平台。此外，RNA-Puzzles 这一长期运行的国际竞赛，也持续推动 RNA 结构预测方法的创新与对比评估。

这些竞赛不仅提升了模型性能，也逐步明确了 RNA 结构预测的核心难点与评测标准。

最大瓶颈：RNA 结构数据仍然严重不足

尽管方法不断进步，RNA 结构预测仍面临一个根本性制约：高质量实验数据的匮乏。

目前，Protein Data Bank（PDB）中仅有约 2,000 个纯 RNA 结构，而蛋白质结构的数量已经超过 20 万个。这一数量级差距，极大限制了机器学习模型的训练规模与泛化能力。

展望：实验突破 + AI 方法，或将破解 RNA 结构密码

研究人员期待，随着实验技术的进一步发展，RNA 三级结构解析能够变得更加常规和高通量。同时，更先进的机器学习与生成模型，有望在数据有限的条件下挖掘更深层的结构规律。

RNA 结构预测或许比蛋白更难，但它同样蕴含着巨大的科学价值。当实验与人工智能真正形成合力，RNA 的“结构密码”终将被逐步破解。

整理 | DrugOne团队

参考资料

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