Chem. Rev. | 机器学习时代的增强采样：算法与应用(综述）

本综述内容较为详尽（43页），推荐有兴趣的读者阅读原文。

本文介绍了一篇由浙江大学药学院侯廷军教授与意大利技术研究院Luigi Bonati教授团队联合发表在Chemical Reviews上的综述文章——《Enhanced Sampling in the Age of Machine Learning: Algorithms and Applications》。

分子动力学模拟（MD）是一种强大的“计算显微镜”，能揭示原子级别的物理、化学与生物过程。然而，许多关键事件（如蛋白折叠、药物结合、相变反应）往往发生在毫秒甚至秒级的时间尺度上，远超传统MD的计算极限。为此，研究人员发展出增强采样（Enhanced Sampling）方法，以此加速对罕见事件的探索。近几年，机器学习（ML）技术的引入给增强采样领域带来了颠覆性的变革，彻底改变了其研究范式。它不仅能自动学习关键的集合变量（Collective Variables, CVs），还能优化偏置势的构建方式，并且催生了一系列基于生成模型与强化学习的新型策略。本文系统梳理了ML在增强采样中的融合路径、算法框架与典型应用，全面展示了人工智能（AI）如何推动分子模拟迈向“智能探索”的新时代。

从显微镜到智能探索

分子动力学通过求解牛顿方程可精确描述原子运动，但受限于：

• 势能面计算昂贵 —— 量子级别方法虽精确，但难以扩展；经验力场虽高效，却缺乏反应准确性。
• 时间尺度受限 —— 常规MD步长需控制在飞秒级，导致难以捕捉宏观过程。

增强采样方法应运而生，典型策略包括：

• 在集合变量空间上施加偏置（如Metadynamics、Umbrella Sampling）；
• 采用广义系综或复本交换（如Replica Exchange）；
• 基于路径采样（如Transition Path Sampling）。

然而，这些方法仍依赖人工定义变量与经验偏置，限制了复杂体系的探索。随着深度学习、图神经网络与生成模型的发展，增强采样正在从“手工建模”走向“自我学习”。

机器学习驱动的增强采样框架

机器学习与增强采样的结合主要体现在三条路径：

• 数据驱动的集合变量学习（MLCV）

利用有监督或无监督学习自动提取系统的低维表示，例如通过自编码器、主成分分析或图神经网络捕捉蛋白折叠的慢模态。

• 偏置势能的学习与优化

借助神经网络直接拟合高维自由能面（Free Energy Surface, FES），实现智能偏置构建，代表方法包括VesNet、OPES、Deep Bias NN等。

• 生成模型与强化学习采样

利用扩散模型、变分自编码器（VAE）、Boltzmann生成器等直接在分子构象空间中生成符合能量分布的样本，从根本上突破罕见事件瓶颈。

主要进展

数据驱动的集合变量（CV）自动学习

传统CV依赖人工经验，如二面角、键长、协调数等。MLCV通过模型自动识别主导慢动力学的变量。

• 结构驱动型方法：利用分类器（如Deep-LDA、Deep-TDA）或降维网络（如Autoencoder、VAE）区分不同稳态。
• 物理驱动型方法：通过学习动力学算符（如转移算子、Committor函数）发现主导能垒跃迁的隐变量。
• 混合方法：在多任务框架下结合几何与物理信息，提高泛化与可解释性。

这些方法不仅提高了CV构建的精度，也实现了“自动化发现”复杂反应通道。

偏置势能的智能化学习

偏置势能的构建决定采样效率。近年来，研究人员使用神经网络直接学习自由能面，从而实现：

• 高维能量面重建：通过神经网络近似自由能梯度，快速生成平滑偏置；
• 动态自适应偏置：模型能随模拟数据更新，实现“在线学习”；
• 路径引导偏置：结合反应路径与转移概率，精确引导稀有跃迁。

这一方向显著提升了自由能计算的收敛速度，尤其在高维蛋白体系中表现突出。

生成模型与强化学习采样

生成模型为增强采样带来范式创新：

• Boltzmann 生成器：通过正向与逆向流学习Boltzmann分布，可在能量面上直接生成样本。
• 扩散模型（Diffusion Model）：在高噪声下逐步去噪生成物理合理结构，适用于反应路径与相变过程。
• 强化学习（RL）采样器：将采样视为“决策过程”，智能选择下一步动力学方向，显著加速稀有事件探索。

这些方法展现出强大的可迁移性，为未来“自学习分子模拟系统”奠定基础。

应用前沿

增强采样与机器学习的结合已在多领域取得突破：

• 生物体系：预测蛋白折叠路径、RNA 构象变化与分子识别机制；
• 药物设计：高效采样配体结合路径，计算结合自由能，辅助AI药物筛选；
• 催化与化学反应：解析反应坐标、过渡态结构与催化机理；
• 相变与材料科学：建模结晶、熔融与固态转变过程。

未来展望

研究人员认为，增强采样正迈向“自动化与物理一致性并重”的新阶段：

• 自适应CV发现与偏置联动：实现全流程闭环学习；
• 与生成式AI的融合：从采样到分子设计的一体化；
• 跨尺度模拟：将量子级势能与原子级动力学无缝衔接；
• 可解释AI与不确定性量化：提升模型透明度与可信度。

未来，AI 不仅是加速器，更是科学家的“智能助手”，将帮助人类更高效地穿越能量景观的山谷与峰峦，理解生命与物质的微观世界。

整理 | 王建民

参考资料

Enhanced Sampling in the Age of Machine Learning: Algorithms and Applications. Kai Zhu, Enrico Trizio, Jintu Zhang, Renling Hu, Linlong Jiang, Tingjun Hou, and Luigi Bonati. Chemical Reviews.

DOI: 10.1021/acs.chemrev.5c00700