为什么90%的新药临床开发都失败了？

文献来源： Sun D, Gao W, Hu H, Zhou S. Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it? Acta Pharmaceutica Sinica B. 2022;12(7):3049–3062. DOI： 10.1016/j.apsb.2022.02.002 作者单位： 密歇根大学药学院；百时美施贵宝公司（BMS）临床药理部

导读：一个令人不安的事实

一款新药从靶点验证到上市，平均耗时 10–15年，花费逾 10–20亿美元。然而，即便是已经通过层层严格筛选、成功进入 I 期临床试验的候选药物，仍有约90%最终以失败告终。

更令人警醒的是：这90%的失败率，仅统计了进入临床阶段的候选药物。若将临床前阶段的淘汰纳入计算，真实失败率远不止于此。

过去几十年，学术界和工业界在药物研发的每一个环节——靶点验证、高通量筛选、AI辅助设计、药代动力学（PK）优化、临床试验设计——都投入了巨大资源并取得了显著进步，但总体临床成功率始终徘徊在 10%–15%，几乎毫无改善。

这篇来自密歇根大学团队的综述，直击这一核心困境，提出了一个长期被制药界系统性忽视的根源性问题，并给出了具体的改进框架。

一、临床失败的四大原因——现有认知的局限

基于2010–2017年临床试验数据的系统分析，临床失败的原因可归结为以下四类：

值得注意的是：

• • 临床"缺乏疗效"并非意味着药物本身无效，而是候选药物在最大耐受剂量（MTD）下无法在病变靶器官中达到足够的药效浓度；
• • 临床"毒性不可控"的本质，往往是药物在正常健康器官中的暴露量过高，在达到治疗效果之前便已引发严重毒副作用；
• • 药物特性（ADME/PK）相关失败在过去20年已从30%–40%下降至10%–15%，证明优化策略有效——但整体成功率并未同步提升，说明真正的瓶颈在别处。

二、现行药物优化体系——做对了什么，又遗漏了什么？

2.1 做对了什么

当前药物优化流程已高度成熟，核心包括：

靶点验证层面：

• • 利用遗传学、基因组学、蛋白质组学在细胞系、动物模型及人类疾病模型中系统验证靶点；
• • 使用 siRNA 敲降、CRISPR 基因编辑确认靶点与疾病的因果关系；
• • AI/机器学习辅助靶点结构预测（如 AlphaFold）与虚拟筛选。

药物优化层面（SAR）：

• • 通过结构–活性关系（Structure-Activity Relationship, SAR）将化合物对靶点的亲和力优化至低 nmol/L 甚至 pmol/L 级别（Ki 或 IC₅₀）；
• • 筛选 hERG 抑制、激酶选择性谱、脱靶毒性等多维度安全性指标。

药物特性优化层面：

• • 遵循 Lipinski "五规则"：分子量 <500 Da，氢键供体 <5，氢键受体 <10，cLogP <5；
• • 极性表面积（PSA）<140 Ų；体外渗透性 >2–3 × 10⁻⁶ cm/s；
• • 严格的体内 PK 筛选标准：生物利用度 F >30%，半衰期 t₁/₂ >4–6 h，清除率 CL <25% 肝血流量。

临床试验设计层面：

• • 基因组生物标志物指导的患者分层；
• • 精准的剂量爬坡设计；
• • I期–III期试验终点的精细化设计。

2.2 系统性遗漏了什么

尽管以上策略全面而严谨，作者指出：整个优化流程存在一个根本性盲点——对药物在"病变靶器官 vs. 正常器官"中暴露量与选择性的系统评估被长期忽视。

临床剂量/疗效/毒性的平衡，不仅取决于药物对靶点的效力与特异性（SAR），同样取决于药物在病变组织与健康组织间的暴露量与选择性分布（STR）——而后者在当前药物优化标准流程中几乎是缺席的。

三、核心问题：组织暴露/选择性的系统性忽视

3.1 "自由药物假说"的局限

当前以血浆 PK 为核心的候选药物筛选标准，其理论基础是"自由药物假说（Free Drug Hypothesis）"：

• • 仅游离（未与蛋白结合）的药物能够分布进入组织；
• • 稳态时，血浆中游离药物浓度 ≈ 靶组织中游离药物浓度；
• • 因此，血浆中的药物暴露量可作为靶组织药效的替代指标。

然而，该假说在以下情形下并不成立（甚至完全相反）：

1. 1. 主动转运体的存在：肝脏、脑等器官中存在大量摄取与外排转运体（如 OATP、P-gp、BCRP），可造成药物在血浆与组织之间呈不对称分布；
2. 2. 离子化药物的"溶酶体截留"效应：弱碱性药物在酸性溶酶体中蓄积；
3. 3. 白蛋白的主动转运：白蛋白本身可经 FcRn 等主动转运途径从循环转运至组织，携带结合型药物至特定组织；肿瘤微环境中的 SPARC 蛋白可促进白蛋白-药物复合物在肿瘤组织中的蓄积；
4. 4. 共价结合、前药代谢、蛋白降解剂（PROTAC）等新型机制；
5. 5. 局部给药（如吸入给药）的特殊 PK 行为。

结论： 血浆暴露量高的候选药物，其在病变靶器官中的实际暴露量可能严重不足；而血浆暴露量看似偏低的候选药物，可能恰恰是因为大量药物分布进入了靶组织——这两类药物在现行筛选体系中会得出截然相反的错误结论。

3.2 临床案例佐证

EGFR 抑制剂家族（吉非替尼、拉帕替尼、厄洛替尼、凡德他尼）： 尽管共享相似的药效团和接近的 SAR/PK 特性，四者在不同癌种中的临床疗效与毒性谱却差异显著。仅凭 SAR 和药物特性无法解释这些差异，结构微调对其在不同肿瘤组织中的分布选择性可能是关键因素。

BTK 抑制剂（伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼 vs. spebrutinib）： 前三者均获批上市，而 spebrutinib 在早期临床中折戟。除靶点特异性差异外，各药物在病变淋巴组织 vs. 心脏等正常器官中的暴露量差异，可能是决定其临床命运的重要维度。

选择性雌激素受体调节剂（SERMs）： 超过600项 SERM 临床试验，11个已获批（他莫昔芬、雷洛昔芬等），众多结构高度相似的候选药物却在乳腺癌、骨质疏松、更年期症状等不同适应症中呈现截然不同的疗效/毒性谱。研究表明，微小的结构修饰会显著改变药物在肿瘤、脂肪垫、骨骼等组织中的暴露量与选择性，进而决定临床结局。

瑞德西韦（Remdesivir）治疗 COVID-19： 尽管体外抗 SARS-CoV-2 活性良好，100 mg 静脉给药方案的临床疗效十分有限——作者分析认为，其在肺组织（靶器官）的暴露量/选择性可能不足以充分抑制病毒，同时在肾脏（毒性靶器官）的暴露量却相对偏高，形成了不利的剂量/疗效/毒性平衡。

四、STAR 框架：整合组织暴露维度的新型药物优化体系

4.1 框架定义

作者提出结构–组织暴露/选择性–活性关系（Structure-Tissue exposure/selectivity-Activity Relationship, STAR）框架，在现有 SAR + 药物特性评估体系的基础上，引入组织暴露/选择性（STR，Structure-Tissue exposure/selectivity Relationship）作为第三维度，将候选药物分为四类：

                  组织暴露/选择性（STR）
                   低                高
              ┌──────────┬──────────┐
           高 │  Class II │  Class I │
  效力/特异性  │ 高剂量需求 │ 低剂量需求 │
    （SAR）   │ 毒性风险高 │ 疗效优越  │
              ├──────────┼──────────┤
           低 │ Class IV  │ Class III│
              │ 应终止开发 │ 潜力被低估│
              │           │ 毒性可控  │
              └──────────┴──────────┘

4.2 四类药物详解

Class I（高 SAR + 高 STR）——最理想，成功率最高

• • 对靶点效力强（Ki < 数百 nmol/L），同时在病变组织中高度富集；
• • 低剂量即可实现优越疗效，健康器官暴露量低，安全性好；
• • 代表药物（推测）：索非布韦（NS5B抑制剂）、阿托伐他汀（HMG-CoA还原酶抑制剂）、西地那非（PDE5抑制剂）、阿卡替尼（BTK抑制剂）。
• • 注：部分 Class I 药物可能在靶器官和某些正常器官中均有高暴露（如多柔比星、他莫昔芬），表现为高疗效伴随较高不良事件发生率。

Class II（高 SAR + 低 STR）——需谨慎评估

• • 体外效力优秀，但靶组织分布选择性差；
• • 为达到疗效往往需要高剂量，但高剂量又导致在正常器官的毒性积累，形成"剂量陷阱"；
• • 这是当前药物优化最集中投入的类别，也是最容易陷入"体外很完美，临床频失败"困境的类别；
• • 一个典型现象：化合物体外 IC₅₀ 在 nmol/L 级别，但体内有效浓度需达 μmol/L——中间数量级的鸿沟，正是组织暴露不足的体现；
• • 代表药物（推测）：伊布替尼、联合非达他汀（Fedratinib）、瑞德西韦（若以低nmol/L IC₅₀计）。

Class III（低 SAR + 高 STR）——最常被错误淘汰的类别

• • 体外效力相对较低（几百 nmol/L < Ki < 1 μmol/L），但在病变组织中高度选择性富集；
• • 低至中等剂量即可实现充分疗效，正常器官暴露量低，毒性可控；
• • 在现行以血浆 PK 为核心的筛选体系中，这类药物因血浆暴露量低而被系统性淘汰——而血浆暴露量低，恰恰可能是因为药物大量分布进入了靶组织；
• • 注意：IC₅₀ 仍需 <1 μmol/L；若效力过低（IC₅₀ >数 μmol/L），即使组织选择性优异也难以达效；
• • 代表药物（推测）：沙利度胺（E3连接酶抑制剂，作为泛免疫调节剂）。

Class IV（低 SAR + 低 STR）——应尽早终止

• • 效力低，靶组织选择性差；
• • 高剂量下毒性不可控，疗效依然不足；
• • 应在早期优化阶段即予以淘汰，避免资源浪费。

五、STR 的测量方法与实施路径

5.1 核心测量参数

STR 可通过以下参数量化：

组织暴露量（AUC）：

组织血浆

其中 （血浆分配系数）= 组织总药浓 / 血浆总药浓（或 AUC 之比）。

组织选择性（两种计算方式）：

• • 方式一（适用于毒性靶器官未知时）：

组织选择性组织所有组织

全面评估所有主要器官的药物分布，用于识别潜在毒性靶器官，适合小批量候选药物深度分析。

• • 方式二（适用于毒性靶器官已知时）：

组织选择性（比值）效应组织（）毒性组织（）

直接评估治疗窗，效率更高，适合候选药物的比较性筛选。

关于"总药物浓度 vs. 游离药物浓度"的争议：

作者倾向于使用总药物浓度/暴露量进行 STR 评估，理由是：游离药物浓度极难准确测量（组织匀浆法破坏亚细胞结构，无法真实反映作用位点的游离浓度），且 AstraZeneca 的 PK/PD 模型研究表明，总药物水平与临床 PK/PD 关系的相关性优于游离药物水平。

5.2 在药物优化流程中的嵌入策略

作者建议将 STR 评估作为现有筛选流程的补充环节而非颠覆性替代，具体路径如下：

>10,000 化合物
    ↓ 体外活性筛选（SAR，IC₅₀/Ki）
~250 化合物
    ↓ 体外 ADME 筛选（溶解度/渗透性/稳定性/蛋白结合）
10–20 化合物
    ↓ 体内血浆 PK 评估
少数候选药
    ↓ 【新增】体内组织暴露/选择性评估（STR）
    ↓ 综合 SAR + ADME + 血浆 PK + 组织 STR 做最终决策
临床候选药（1–2 个）

关键点在于：STR 的体内评估资源消耗大，不适合对数百个化合物全面铺开，应在已完成血浆 PK 筛选后，仅对少数进入候选阶段的化合物实施。

5.3 技术实现路径（未来方向）

体外高通量 STR 筛选：

• • 组织扩散室（Tissue Diffusion Chamber）：模拟体循环与各组织间的药物分配，通过半透膜将"血浆室"与"匀浆组织室"分隔，测定 及组织选择性，可实现较高通量；
• • 器官芯片（Organ-on-a-Chip）：整合人体生理条件下的血管/上皮屏障及实质细胞，更精准模拟药物跨组织屏障的分布行为；
• • 多器官芯片（Body-on-a-Chip）：整合多个器官单元，模拟全身药物分布，为 STR 提供更全面的体外预测平台。

AI 辅助计算预测：

• • 利用已有 STR 数据，构建化学描述符（logP、拓扑参数、蛋白结合、Kappa 形状指数等）与组织 、选择性之间的机器学习预测模型；
• • FDA 新药申请（NDA）数据库中包含大量已批准药物的 ¹⁴C 质量平衡数据、组织分布数据及临床疗效/毒性数据，若能整合用于模型训练，将极大加速 AI-STR 预测能力的建立；
• • 此举需要学术界、FDA 与工业界的协同合作。

生理药代动力学模型（PBPK）： 现有 PBPK 模型主要用于药物相互作用预测和儿科/首次人体给药剂量预测，其预测临床组织暴露量的能力受限于：（1）依赖大量动物组织浓度数据，耗时耗力；（2）临床阶段人体组织浓度数据难以获取，模型无法实时校正。未来若能结合体外 STR 筛选数据驱动 PBPK 建模，将显著提升预测精度和实用性。

临床阶段非侵入性影像技术：

• • 动态 PET 成像：利用放射性标记化合物可视化体内药物分布及靶点占有率；已有案例显示 PET 成功指导 NK1 受体拮抗剂的剂量优化及开发决策；但常用正电子发射核素（¹¹C：20 min；¹⁸F：110 min）半衰期短，且 ¹⁸F 标记可能改变药物本身的组织分布特性；
• • 质谱成像（MSI）：目前仅能对离体组织切片进行药物分子可视化，手持式体内探针尚在研发中；
• • 总体而言，适用于 STAR 临床研究的成像技术目前仍有较大缺口，亟待新技术突破。

六、对靶点验证的再认识

值得强调的是，STAR 框架的核心并非否定靶点验证的重要性，而是在承认其局限性的基础上提出补充方案。

靶点验证本身面临两大根本挑战：

1. 1. 靶点与疾病因果关系的验证：体外细胞系、动物模型与人类疾病之间的生物学差异，使得真正意义上的靶点验证只能在首个成功药物出现后才能实现——这是"先有鸡还是先有蛋"的困境，尤其限制了 first-in-class 药物的开发；
2. 2. 药物与靶点结合的验证：部分已成功上市的药物，其实际药理机制与最初设计时的靶点并不一致——这意味着基于"错误靶点"的 SAR 优化可能从源头就走偏了方向。

即便靶点验证完全正确，仍有大量候选药物在临床失败——这正是 STAR 框架所要解决的核心问题所在。

七、STAR 体系的现实意义与局限

预期收益

作者估计，若 STAR 体系得到广泛应用，临床药物开发成功率有望从当前的 10%–15% 提升至 30%–40%。这一改善，意味着：

• • 数十亿美元的研发资源从注定失败的项目中解放出来；
• • 更多有效药物能够更快地到达患者；
• • Class III 潜力候选药的系统性发掘。

重要局限与未解问题

• • 分类标准尚未量化：目前文中所有药物分类示例均为推测性评估，缺乏实验性 STR 数据的支撑，"高/低组织暴露"的切分阈值尚未被定义；
• • 方法学体系仍不完善：STR 测量方法（组织扩散室、器官芯片等）尚处于概念和早期研究阶段，未形成标准化、高通量的工业应用规程；
• • STAR 并非万能：靶点验证不足、战略规划失误等问题不在 STR 优化的覆盖范围内，STAR 是必要补充，但不是"银弹"；
• • 总药物浓度 vs. 游离药物浓度的争论仍未有定论，后者虽更贴近机制，但准确测定极为困难。

写在最后

这篇文章的价值，不在于提出了一个全新的实验技术，而在于系统性地揭示了制药行业长期内化的一个认知偏差——我们用血浆 PK 参数代替组织暴露评估，不是因为这样做是对的，而是因为这样做最方便，且长期以来没有人追问这个假设。

从方法论层面看，STAR 框架本质上是将治疗指数（Therapeutic Index）的概念从"血浆浓度空间"拓展至"组织浓度空间"，是对传统 PK/PD 框架在药物优化应用中的一次重要修正。

从实践层面看，Class III 候选药物的"平反"尤为值得关注。在日益激烈的靶点竞争中，那些被主流筛选体系淘汰的"低血浆暴露"化合物，很可能藏匿着真正具有临床价值的候选药——这是一个被系统性忽视的机会。

当然，将 STR 研究真正纳入工业化药物优化流程，仍面临巨大的技术、成本和数据挑战。但如本文所言：若能将成功率从10%提升至30%，这将是整个药物研发领域有史以来最具影响力的系统性改进之一。