Nat. Comput. Sci. | 基于成对学习的稳健甲基化年龄与疾病风险预测计算框架

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DNA 甲基化被广泛用于评估生物学年龄和疾病风险，但现有表观遗传时钟在跨平台、跨组织和跨队列应用时易受批次效应影响，限制了其临床可用性。研究人员提出了一种基于成对学习的稳健计算框架 MAPLE，用于甲基化年龄和疾病风险预测。该方法通过学习样本之间的相对关系而非绝对数值，有效提取与衰老和疾病相关的生物信号，同时显著降低技术偏差的影响。在多个独立数据集和任务中，MAPLE 在甲基化年龄预测以及心血管疾病和 2 型糖尿病风险评估方面均表现出优异的准确性和泛化能力，显示出良好的临床应用潜力。

衰老是多种慢性疾病发生和发展的核心风险因素，准确评估个体的生物学年龄和疾病风险对于精准干预至关重要。DNA 甲基化作为衰老的重要表观遗传标志，已被用于构建多种“表观遗传时钟”。然而，这些模型通常依赖绝对年龄回归或传统统计方法，容易受到测序平台、预处理流程、组织来源和人群差异的影响，导致在新数据上的预测性能显著下降。

此外，仅依赖生物学年龄并不足以指导具体的健康干预。心血管疾病和 2 型糖尿病等与衰老密切相关的慢性疾病，需要更稳健的风险评估模型。为此，研究人员引入成对学习思想，提出 MAPLE 框架，以解决高维、低样本量和跨数据集异质性带来的挑战。

方法

MAPLE 采用成对学习策略训练共享参数的神经网络编码器，将来自不同研究、平台和组织的 DNA 甲基化数据映射到统一的低维表示空间。在年龄预测任务中，模型学习任意两个样本之间的年龄差异；在疾病风险预测任务中，模型学习同一数据集中样本间风险差异。随后，基于学习到的嵌入表示，分别构建年龄预测器和疾病分类与风险评估模型，从而在不直接依赖绝对数值的情况下实现稳健预测。

结果

MAPLE 框架概览与建模思路

MAPLE 通过成对学习缓解不同数据集之间的批次效应，将多源甲基化数据整合到统一表示空间中，同时保留与衰老和疾病相关的关键信号。

图 1｜MAPLE 框架。

甲基化年龄预测的准确性与泛化能力

在覆盖不同测序平台、数据预处理方法和组织类型的 31 项基准测试中，MAPLE 在甲基化年龄预测上持续优于多种主流表观遗传时钟。其预测误差显著更低，且在跨数据集应用时保持高度稳定，显示出卓越的泛化能力。

图 2｜MAPLE 与多种方法在不同数据集和组织中的甲基化年龄预测性能比较。

衰老相关 CpG 位点与加速衰老现象解析

通过对模型中关键信息位点的分析，MAPLE 识别出与衰老密切相关的 CpG 位点，这些位点富集于发育、细胞黏附、认知和免疫调控等生物过程。此外，MAPLE 成功捕捉到性别相关的衰老轨迹差异，并在唐氏综合征、HIV 感染、吸烟、肥胖和阿尔茨海默病等人群中检测到显著的加速衰老信号。

图 3｜MAPLE 捕捉衰老相关生物过程及加速衰老现象的结果。

心血管疾病风险评估

在心血管疾病风险预测任务中，MAPLE 能够有效区分健康人群、疾病前状态以及不同疾病类型。其预测结果在多个独立队列中保持一致，并在疾病和亚疾病状态识别方面明显优于传统统计模型。

图 4｜MAPLE 基于甲基化数据的心血管疾病风险评估结果。

2 型糖尿病及相关代谢风险预测

MAPLE 同样在 2 型糖尿病风险评估中表现出较高的准确性，能够区分正常人群、胰岛素抵抗、糖尿病前期和确诊患者。模型识别出的相关 CpG 位点与葡萄糖代谢、胰岛素信号通路和能量稳态密切相关。

图 5｜MAPLE 对 2 型糖尿病及其前期状态的风险预测结果。

讨论

MAPLE 通过成对学习策略，从根本上改变了甲基化年龄和疾病风险预测的建模方式。相较于直接预测绝对值，该方法更关注样本间的相对关系，从而有效削弱了技术噪声和批次效应的影响。研究结果表明，MAPLE 不仅在甲基化年龄预测中具有更高的准确性和稳定性，还能在多种慢性疾病风险评估中实现可靠泛化。

该框架为甲基化数据在临床衰老评估和疾病风险预测中的应用提供了新的技术路径，也为未来将表观遗传信息与其他组学或基础模型相结合奠定了基础。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Zhang, Y., Yao, Y., Tang, Y. et al. A robust computational framework for methylation age and disease-risk prediction based on pairwise learning. Nat Comput Sci (2026).

https://doi.org/10.1038/s43588-025-00939-x

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