Nat. Rev. Genet. | 利用进化推断蛋白质互作网络

用进化的“脚印”，重建生命的分子网络

在高度互联的生命体系中，诸如转录因子与 DNA 的结合、蛋白质之间的相互作用等复杂过程，都依赖“网络生物学”来理解。然而回到二十多年前，那时只有少量（而且大多是原核生物）的基因组被测序，研究分子互作的主要手段仍是分子生物学实验。比如，当时遗传学家刚进入利用酵母双杂交等技术解析细胞“线路图”的时代。

那时的基因组学革命刚刚萌芽，又朦胧又充满希望。我还记得自己作为本科生曾问导师齐藤老师：网络生物学未来会走向哪里？

他的回答不是一句话，而是一篇论文——一篇展示“比较基因组学”力量的经典工作，也彻底改变了我对这个领域的认识。

靠“共现”推断蛋白质关系：改变一个领域的想法

这篇发表于 1999 年的标志性论文提出了一个简单却深刻的思想：如果蛋白质 A 和 B 在物种进化中总是一起出现，它们很可能在功能上是协作的。

换句话说，功能相关的蛋白质会在漫长的进化过程中“共同出现、共同保留”，这种跨物种的一致性就是“共进化信号”。

研究人员当时做了两件事：

• 把每个基因与多个参考基因组进行比对，记录它是否存在。
• 将这些“存在/缺失模式”聚成模块，看看是否会出现已知的功能组合。

结果非常惊人：

• 核糖体亚基等经典复合物被准确重构
• 许多未知蛋白的功能线索也随之浮出水面

这说明，不做任何湿实验，仅用进化信息，就能推断蛋白质网络。而在随后发表的研究中，这种“系统性的进化图谱”甚至能在部分评估中超过实验方法。

进化的力量：40 亿年写下的隐藏笔记

这一方法让我意识到两件重要的事：

进化本身就是最长、规模最大的实验

四十亿年的自然演化，已经做过无数实验，其“实验结果”全部隐含在当今物种的基因组中。

这些信息并非直接可读，而是以模糊、压缩的形式存在。如果能聪明地“解码”，它们提供的洞见并不逊色于任何人工实验。

信息剖析能比实验更快地推动发现

相比针对单个蛋白做实验，从一组蛋白之间的“信息关联”中获得线索效率更高。

因为：

• 每一次实验结果都是多个分子共同作用的产物
• 信息的交叉关联比逐个测量更能挖掘规律

后来研究人员又发现，类似的“特征剖析模式”还可以用于质谱数据，用来重建蛋白复合物的组成。这种思路的迁移性极强，也打开了系统生物学的想象空间。

从进化关系到蛋白结构：AlphaFold 的成功也是进化的胜利

在最近几年，AlphaFold 的革命性突破同样依赖进化“脚印”。其关键理念是：多序列比对中的共进化模式，包含了氨基酸之间三维距离的线索。

这些规律在深度学习模型中被转换为精准的结构预测。

今天的大型语言模型和生物基础模型同样如此——它们把大量、弱关联的进化信息收集到高维潜在空间中，形成能被人类直观理解的模式。

随着生命科学越来越聚焦人类健康，回到进化本身的经验比以往任何时候都重要。比如，近年出现的基因组级语言模型 Evo 和 Evo 2，就是通过学习整个生命树的基因组，隐式捕捉到共进化的模式，它们预示着一种结合“自然实验 + 人类实验”的未来。

一个小想法可以改写一个领域

1999 年那篇论文展示了一个朴素而有力的理念：聪明地使用现有信息，可以让整个领域发生转变。

• 系统生物学领域中的“系统性进化剖析”
• 结构生物学领域中的“进化耦合分析”（AlphaFold）

都证明了这一点。

在人工智能时代，我们的工具更强大、数据更丰富，也更有能力从“进化的脚印”中解码生命的复杂性。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Yachie, N. Harnessing evolution to infer protein networks. Nat Rev Genet (2025).

https://doi.org/10.1038/s41576-025-00919-x

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