sciLaMA：融合大语言模型先验知识的单细胞分析框架

引言

单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术近年来在细胞异质性和转录组动态研究中的应用越来越广泛。然而，由于技术噪音、稀疏测量和批次效应等问题，scRNA-seq数据的分析仍然面临诸多挑战。传统的深度生成模型（如变分自编码器VAE）在处理这些数据时，难以有效整合外部的生物学知识。与此同时，基于Transformer的大语言模型（LLMs）虽然在处理文本和序列数据方面表现出色，但在处理表格形式的基因表达数据时却存在计算成本高和适用性差的问题。

为了解决这些问题，来自加州大学戴维斯分校和微软研究院的研究团队提出了一种新的表示学习框架——sciLaMA（single-cell interpretable Language Model Adapter）。该框架通过将多模态大语言模型生成的静态基因嵌入与scRNA-seq数据结合，显著提升了单细胞数据分析的效果。本文将详细介绍sciLaMA的设计思路、技术优势及其在多个单细胞分析任务中的表现。

sciLaMA的核心设计

sciLaMA的核心思想是将大语言模型（LLMs）生成的静态基因嵌入与scRNA-seq数据结合，通过一个配对变分自编码器（paired-VAE）架构，生成具有上下文感知能力的细胞和基因表示。具体来说，sciLaMA框架包含两个编码器-解码器模块：一个用于细胞，另一个用于基因。

1. 细胞编码器与解码器：细胞编码器将每个细胞的基因表达谱映射到一个低维的潜在空间中，生成细胞的潜在表示。解码器则从潜在空间中重建细胞的基因表达数据。
2. 基因编码器与解码器：基因编码器将来自大语言模型的静态基因嵌入映射到与细胞潜在空间对齐的上下文化基因表示中。解码器则从潜在空间中重建基因的表达数据。

通过这种设计，sciLaMA不仅能够生成高质量的细胞和基因表示，还能在多个单细胞分析任务中表现出色，包括批次效应校正、细胞聚类、基因表达插补以及细胞状态特异性基因模块的发现。

sciLaMA的技术优势

1. 整合外部知识：sciLaMA通过引入大语言模型生成的静态基因嵌入，能够有效利用外部的生物学知识（如基因功能注释、分子序列等），从而提升单细胞数据分析的准确性和鲁棒性。
2. 计算效率高：相比于直接使用大语言模型进行单细胞数据分析，sciLaMA通过适配器框架显著降低了计算成本。实验表明，sciLaMA的运行时间比微调后的scGPT模型减少了25倍。
3. 多任务表现优异：sciLaMA在多个单细胞分析任务中均表现出色。例如，在细胞聚类和批次效应校正任务中，sciLaMA的调整兰德指数（ARI）和归一化互信息（NMI）均显著优于现有的最先进方法（如scVI和scGPT）。

sciLaMA的实验表现

1. 细胞表示学习：sciLaMA在多个胰腺scRNA-seq数据集上的实验中，表现出了优异的细胞聚类和批次效应校正能力。其平均ARI和NMI分别达到了0.522和0.745，显著优于scVI和scGPT等模型。
2. 基因表达插补：sciLaMA在基因表达插补任务中也表现出色。通过“留一基因”策略，sciLaMA在空间转录组数据上的插补准确率显著高于其他模型（如scProjection和Tangram），其皮尔逊相关系数（PCC）和斯皮尔曼相关系数（SCC）分别达到了0.222和0.217。
3. 基因模块发现：sciLaMA能够通过上下文化的基因嵌入，识别出与特定细胞状态相关的基因模块。例如，在人类外周血单核细胞（PBMC）数据集中，sciLaMA成功识别出了与巨核细胞相关的基因模块，并通过基因本体（GO）富集分析验证了这些基因的功能相关性。
4. 发育轨迹分析：sciLaMA在发育轨迹分析任务中也表现出色。通过对P0小鼠皮层发育数据的分析，sciLaMA能够清晰地展示细胞分化过程中的基因表达动态变化，并识别出与不同发育阶段相关的基因模块。

结论

sciLaMA通过整合大语言模型的静态基因嵌入和scRNA-seq数据，提出了一种高效且强大的单细胞表示学习框架。该框架不仅在多个单细胞分析任务中表现出色，还显著降低了计算成本，为单细胞数据分析提供了新的工具和方法。未来，sciLaMA有望在更多单细胞研究场景中发挥重要作用，帮助研究人员更好地理解细胞异质性和基因调控机制。

参考文献

• Hu, H., Zhang, S., Choi, Y., Malladi, V. S., & Quon, G. (2025). sciLaMA: A Single-Cell Representation Learning Framework to Leverage Prior Knowledge from Large Language Models. bioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2025.01.28.635153

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