EpiFoundation：单细胞ATAC-seq基础模型

单细胞ATAC-seq（scATAC-seq）作为一种重要的表观遗传学技术，能够揭示单个细胞中染色质的可及性，从而识别启动子、增强子和转录因子结合位点等调控元件。然而，scATAC-seq数据的高维性和稀疏性给数据分析带来了巨大挑战。

为此，一篇题为《EpiFoundation: A Foundation Model for Single-Cell ATAC-seq via Peak-to-Gene Alignment》的研究论文提出了EpiFoundation，一个专门为scATAC-seq数据设计的基础模型，旨在通过学习峰值到基因的对齐关系，提升单细胞表观遗传数据的分析能力。

背景介绍

单细胞ATAC-seq技术通过测量染色质的可及性，能够在单细胞水平上揭示基因调控的复杂性。然而，scATAC-seq数据通常包含数十万到数百万个峰值（即染色质可及区域），且数据极其稀疏，这使得传统的分析方法难以有效捕捉峰值之间的相关性。尽管已有一些针对单细胞RNA-seq（scRNA-seq）数据的基石模型（如Geneformer、scGPT等），但这些模型并不适用于scATAC-seq数据。

为了解决这一问题，研究人员提出了EpiFoundation，一个专门为scATAC-seq数据设计的基础模型。EpiFoundation通过创新的跨模态预训练方法，利用非零峰值集和基因表达信息来指导模型学习细胞表示，从而在多个下游任务中表现出色。

EpiFoundation的核心创新

EpiFoundation的核心创新在于其独特的预训练策略，主要包括以下两点：

1. 非零峰值集的处理：EpiFoundation仅处理每个细胞中表达的非零峰值，从而提高了输入数据中细胞特异性信息的密度。这种方法不仅减少了计算成本，还增强了模型捕捉有意义调控信号的能力。
2. 峰值到基因的对齐：EpiFoundation利用配对的基因表达信息作为预训练的监督信号，确保细胞表示能够准确反映表型信息。通过这种方式，模型能够更好地捕捉峰值与基因之间的相关性。

数据集与模型训练

为了训练和验证EpiFoundation，研究人员构建了一个名为MiniAtlas的数据集，包含超过10万个单细胞的配对scRNA-seq和scATAC-seq数据，涵盖了19种组织和56种细胞类型。MiniAtlas的多样性和规模为EpiFoundation的训练和评估提供了坚实的基础。

在模型训练过程中，EpiFoundation首先将非零峰值及其对应的染色体信息转换为输入嵌入，然后通过Transformer块生成细胞表示。最后，模型通过预测基因的二元表达来完成峰值到基因的对齐任务。这一过程不仅提高了模型的效率，还确保了细胞表示能够准确反映表型信息。

下游任务表现

EpiFoundation在多个下游任务中表现出色，包括细胞类型注释、批次校正和基因表达预测。

• 细胞类型注释：EpiFoundation能够根据scATAC-seq数据准确预测细胞类型，其分类性能在多个数据集上均优于现有方法。
• 批次校正：EpiFoundation通过建模细胞表示，有效去除了批次效应，同时保留了关键的生物学信息。在多个批次校正任务中，EpiFoundation的表现优于现有的批次校正方法。
• 基因表达预测：EpiFoundation能够根据scATAC-seq数据预测基因表达水平，其预测精度显著高于现有的基因活性预测方法。

未来展望

EpiFoundation的提出为单细胞ATAC-seq数据分析提供了一个强大的工具。未来，研究人员计划进一步扩展EpiFoundation的能力，将其应用于更多的单细胞多组学数据分析任务中，包括scRNA-seq、scATAC-seq和核苷酸序列的整合分析。

总结

EpiFoundation通过创新的预训练策略和跨模态对齐方法去解决scATAC-seq数据的高维性和稀疏性问题。其在细胞类型注释、批次校正和基因表达预测等任务中的优异表现，展示了其在单细胞表观遗传数据分析中的巨大潜力。随着单细胞测序技术的不断发展，EpiFoundation有望成为该领域的重要基石模型，推动单细胞多组学研究的进一步深入。

参考

文献： Wu, J., Wan, C., Ji, Z., Zhou, Y., & Hou, W. (2025). EpiFoundation: A Foundation Model for Single-Cell ATAC-seq via Peak-to-Gene Alignment. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2025.02.05.636688

代码与数据： https://github.com/UCSC-VLAA/EpiFoundation

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