大规模癌症WGS识别驱动基因突变

研究背景：

精准肿瘤学旨在根据患者癌症的独特生物学特性定制治疗方案，而支持精准肿瘤学的是体细胞驱动突变，这是癌症生物学的基础。癌症基因组测序被视为指导癌症治疗的前提。成本的下降使全基因组测序（WGS）成为一种具有潜在吸引力的主张。

研究方法：

• 患者和样本：10,478名患者的全基因组测序数据，癌症类型有 35 种。
• 测序策略：采用的是肿瘤和正常配对样本测序。HiSeq X 150bp双端测序，肿瘤 100x ，正常 30x。
• 数据处理流程：得到测序数据经过质控之后，用 Isaac 比对到参考基因组 GRCh38，（一般是用bwa，用 Isaac 的还是第一次看到），Strelka call somatic mutation，然后进行过滤。CNA 使用 Battenberg。注释用 VEP，蛋白编码驱动基因采用 IntOGen 的流程：多种驱动突变检测工具，然后合并检测结果。文章附件还有更加详细的驱动基因检测方法。

研究结果：

• 不同癌症检测到突变数量不同：这里将检测到的 770 个驱动基因对的突变频率和 MSKCC 的结果进行对比，黑色素瘤的SNV突变计数最高，脑膜瘤的突变数最低

• 驱动基因：研究团队基于该队列的 WGS 数据，分析得到的驱动基因有 770个肿瘤-驱动基因对，330个癌症驱动基因。其中结直肠癌和子宫癌的基因最多（60个）。有 326 个肿瘤-驱动基因对是 以前未被CGC、IntOGen 或 TCGA 泛癌分析报告的。TP53 被确定为大多数肿瘤类型的驱动基因，其次是 PIK3CA、ARID1A 和 PTEN。

• 不同肿瘤驱动基因体细胞突变的比较：来自同一器官的不同肿瘤组织学中癌症驱动基因的致癌突变频率存在显着差异（P binomial < 3.5 × 10 −3 ）。例如乳腺癌中的CDH1、TBX3和TP53，中枢神经系统肿瘤中的ATRX、CIC、IDH1、PTEN和TP53，结缔组织肿瘤中的IDH1和TP53，肾癌中的PBRM1和VHL，肺癌中的EGFR、KMT2D、KRAS、NFE2L2、PTEN、STK11和TP53

• 克隆突变：所有 330 个癌症驱动基因，217 个至少具有一个克隆致癌突变（214 个克隆性、167 个克隆性早期和 114 个克隆晚期事件。APC、TP53 和 PIK3CA 具有最多的克隆致癌突变。在携带至少一个亚克隆致癌突变的 162 个驱动基因中，ARID1A、TP53 和 PIK3CA 拥有最多。这一发现支持了一种模型，即癌症进化的早期事件往往发生在一组有限的驱动基因中，而更广泛的驱动因素则发生在肿瘤进化的晚期。

• 驱动基因的临床可操作性：基于 COSMIC 和 OncoKB 数据库，对这个数据集上的驱动基因突变进行临床可操作性预测。基于 COSMIC 数据库，85%的样本（10,478个样本中的8,880个）至少具有一个在临床环境中靶向的推定可操作的驱动基因，而 OncoKB 为 55%。最常见的可操作突变是 PIK3CA、KRAS 和 PTEN 的突变

研究结论：

全基因组测序作为单一全面的测试，具有识别癌症驱动因素和其他可能未被标准测试捕获的临床可行的基因组特征的潜力。在该研究中，研究团队确定了330个癌症驱动基因，其中 74 个为新发现。为精准肿瘤学提供了新的见解，尤其是在识别新的癌症驱动基因和潜在的治疗靶标方面。然而，该研究也有一定的局限性，如样本是 FFPE样本；不同算法得到的结构变异结果一致性较低，这种局限性可能只能通过采用长读长测序来解决。

写在最后：

WGS 数据分析的需求正在日益增长，学习WGS数据分析也更具有价值：

1.技术进步的呼唤： "随着WGS技术的成本降低和效率提升，现在是学习WGS数据分析的最佳时机。掌握这项技能，你将站在基因组研究的前沿，为临床应用做出贡献。"

2.未来趋势的引导： "WGS正迅速成为临床和研究的主流技术。学习WGS数据分析，不仅能够让你紧跟科学发展的步伐，还能为你的职业生涯开启新的可能性。"

3.成本效益的吸引： "考虑到WGS的实验室成本已经降至一个可接受的水平，现在是时候投身于WGS数据分析技能了。这将为你在生物信息学领域提供无与伦比的竞争优势。"

4.全面分析的潜力： "WGS提供了更全面的变异分析维度，学习WGS数据分析将使你能够解锁基因组中的更多秘密，为疾病诊断和治疗提供更深入的见解。"

5.数据挑战的应对： "尽管WGS生物信息学分析和数据存储可能面临挑战，但学习WGS数据分析将使你能够应对这些挑战，成为该领域的专家。"