精准预测分子性质，复旦大学周水庚团队提出基于图结构学习的分子图神经网络

分子性质预测(MPP)是计算机辅助药物发现过程中一项基础但又具有挑战性的任务。近年来，越来越多的研究采用不同的基于图的模型进行MPP预测，在提高预测性能方面取得了长足的进步。然而，目前的模型只是将分子本身建模成一个图，忽略了将分子之间的关系也建模成图。

2024年5月6日，复旦大学周水庚教授团队在Bioinformatics上发表文章Molecular property prediction based on graph structure learning。

作者提出了一种基于图结构学习的分子性质预测（graph structure learning (GSL) based molecular property prediction (MPP)）方法，称为GSL-MPP。具体来说，GSL-MPP首先在分子图上应用图神经网络(GNN)来提取分子表征。然后，利用分子指纹图谱构建分子相似图(molecular similarity graph, MSG)。然后，对MSG进行图结构学习，得到最终的分子嵌入，这是融合GNN编码的分子表征和分子间关系的结果。即结合分子内和分子间的信息。最后，使用这些分子嵌入来执行MPP。在不同的基准数据集上进行的实验表明，GSL-MPP超越了现有的方法，能够学习到良好的分子表征。

GSL-MPP的结构如图1所示，它在一个两级图学习框架上运行。具体来说，两级图学习框架包括(i)下层：由GNN编码的原子级分子图，以提取初始分子表示;(ii)上层：分子级相似图，在其上执行GSL以迭代学习最终的分子嵌入，其中利用分子间关系，为MPP获得更好和更准确的分子嵌入。

图1 GSL-MPP结构图

GSL-MPP的工作流程如下：(i)初始分子嵌入计算：首先用GNN对分子图进行编码，得到初始分子嵌入。(ii)初始分子相似度矩阵计算：利用指纹将分子表示为特征向量，然后利用分子特征向量计算初始分子相似度矩阵。(iii)初始分子相似图(Initial molecule similarity graph, MSG)构建：构建初始分子相似图A(0)，其中每个节点是由上述GNN嵌入初始表示的一个分子，每条边附加一个权重，即对应的两个分子之间的相似度。(iv) MSG上的结构学习：对MSG进行GSL，迭代更新分子嵌入和图结构，得到最终的分子嵌入。(v)性质预测：利用最终的分子嵌入进行性质预测。

实验中使用了来自MoleculeNet的10个基准数据集，其中5个是分类任务，5个是回归任务。具体来说，BACE是关于几种抑制剂的结合结果，BBBP是血脑屏障穿透数据集，SIDER、Clintox、Tox21是三个多任务数据集，对应药物是否有副作用或毒性。ESOL、lipoophilicity和Freesolv是关于物理化学性质的回归数据集。QM7记录了用密度泛函理论(DFT)确定的电子性质。QM8包含计算机生成的量子力学特性。采用之前研究工作的按不同的分子骨架划分数据集的方式，将数据集分成训练、验证和测试三个部分，比例为80%/10%/10%，这比随机分割更具经验性和挑战性。对每个数据集在三个不同的随机种子上运行，报告每次实验的均值和标准差。

作者将GSL-MPP与一些具有代表性的方法进行了比较。如表1所示，将二分类任务将ROC-AUC指标作为对比，回归任务将RMSE作为对比。在五个分类任务数据集上，GSL-MPP性能在其中四个数据集上超越了现有方法。在五个回归任务数据集上，GSL-MPP性能在其中两个数据集上超越了现有方法。

表1 与其他方法对比

作者设计了消融实验来验证模型设计的有效性。考虑以下四种不同的模型进行比较:

没有任何（Not any）：直接使用原始特征来预测。这等价于一个GIN网络。

只有A0：在初始分子相似图上应用GNN，其中不含GSL的ECFP相似性构建。

只有GSL：使用没有初始图的从头GSL。

无GSL损失：使用初始图和GSL，但只使用预测损失，不使用GSL损失。

结果如表2所示，可见GSL-MPP的效果优于各个消融模型，说明了GSL-MPP的每一个部分都在提升性能中发挥作用。值得注意的是，“只有GSL”通常比“Not any”表现得更差，这意味着从头开始学习分子间图可能很困难，所以有必要利用分子指纹的化学信息来构建初始图。

表2 消融实验

作者还进行了案例分析。为了检验模型的分子表示学习能力，使用默认超参数的t分布随机邻居嵌入(t-SNE)在BACE和BBBP数据集上可视化最终的分子表示，t-SNE是一种非线性降维技术，用于将高维数据嵌入到低维空间(通常是二维或三维)进行可视化。具体来说，它通过一个二维或三维的点对每个高维向量建模，这样相似的向量被建模为附近的点，不相似的向量被高概率地建模为远处的点。在这里，通过t-SNE(使用Python中的sklearn包)将分子表示嵌入到二维空间中，并使用Python中的matplotlib包来显示它。结果如图2所示。

不同标签的分子在两种分类数据集上都有明确的边界，尤其是BBBP。相同标签的分子倾向于聚集在一起，而不同标签的分子则分开定位。两种回归数据集的不同性质值的分子之间似乎存在一定的分布规律。对于FreeSolv数据集，随着属性值的减小，分子倾向于从外部区域移动到内部区域。对于ESOL数据集，随着属性值的减小，分子倾向于从左上向右下移动。这些结果表明，模型为下游任务生成了合理的分子表示。

图2 案例分析

在本文中，作者提出了一个新的基于两级分子表示的分子性质预测模型。不像以前的尝试只关注单个分子图中原子或键之间的信息传递，作者进一步利用了分子间图。具体而言，作者利用分子指纹的化学信息构建初始MSG，并使用GSL对图进行优化。实验表明，模型在大多数情况下都能达到最先进的性能。然而，模型在以下方向上仍有改进的空间：(i)使用更复杂的基于图的模型来编码分子图，而不是使用GIN。(ii)为GSL设计加权余弦相似度以外的新指标。(iii)探索新的、更有效的GSL方法。

参考文献:

[1] Zhao et al. Molecular property prediction based on graph structure learning. Bioinformatics. 2024

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