Cerebral Cortex:基因和环境对大脑功能连接的影响

详细绘制基因和环境对功能连接体的影响是发展基因与临床诊断或认知能力之间的中间表型的关键一步。我们分析了来自两个成年双胞胎样本的静息状态功能磁共振成像数据，以量化遗传和环境对264个大脑区域(35000个功能连接)之间所有成对功能连接的影响。整个连接体的非共享环境影响较高。大约有14-22%的连接在每个样本中具有显著的遗传影响，4.6%的连接在两个样本中显著，12%的遗传力估计大于30%。共享环境影响的证据是微弱的。一种新的全连接体双变量遗传建模程序揭示，连接上的遗传影响不同于连接体整体总结测量、基于网络的连接估计和静息状态扫描期间的运动的遗传影响。大脑的遗传结构是多样的，并不像人们想象的那样，仅仅依靠非遗传信息数据或低分辨率数据的结构。作为后续研究，我们对功能连接进行了新的分类，并研究了具有特别强遗传影响的高度局部性连接。这种脑连通性的高分辨率遗传分类学将有助于理解基因对脑疾病的影响。

1.简述

总的来说，我们希望发现连接遗传力的分布，如基于网络和大型区域文献中发现的那样，一些连接是不可遗传的，而另一些则有中等的遗传力估计。这些结果将提供一个新的空间特异性，建立在这一重要的历史遗传成像研究的基础上，并将在未来的工作中提供一种手段，以发现新的脑区分类，超越现有的网络分区，或产生关于脑区识别功能的假设。我们在网络内部与网络之间连接的背景下调查这些问题，但对这些发现的性质没有做出具体的预测。另一种假设是基于大量的功能性神经成像文献，这些文献将特定的大脑区域与特定的功能联系起来(例如，默认网络中的内侧前额叶和后扣带区域的判别功能)。我们期望局部连接在连接的上级度量(作为一个整体的默认网络)上具有与遗传影响分离的遗传影响。我们希望当前的研究能够阐明不同类型/功能连接的遗传和环境病因学差异，并在多个领域展示可能的应用。

对于连接与网络连通性、全局效率或运动之间的关联，我们使用了由双变量Cholesky分解(图1b)推导出来的双变量相关ACE模型(图1a)。Cholesky分解是双变量双胞胎分析的一种常见形式，可以用来计算从A, C，和E重叠预测的遗传相关性和相关性。

图1 双变量模型

2.结果

2.1 组平均连接体

对每个样本之间的平均表型连通性矩阵以及之前使用独立样本报告的矩阵进行视觉比较(例如，Cole等人2014年的图3;Reineberg和Banich 2016的图2)显示了惊人的相似性，特别是沿对角线的静态网络的突出(补充图S1 (LTS)和补充图S2 (HCP))。

2.2 单变量双胞胎模型

LTS和HCP样本的加性遗传影响力的连接估计如图2a,b(下三角形)所示。LTS样品,加性遗传影响适中,在连接体呈双峰分布, 34 716独特个连接的16350被估计为零遗传，而独立的,积极的偏态分布描述了遗传的18366个连接：5021个连接(占全部连接的14.5%)存在显著性差异的遗传率，其中408个(占总连接数的1.2%)的遗传率大于30%(随机选择30%的阈值来表示临界值，被认为是中度遗传性状)。同样,HCP样本,34 716的14 302独特的连接被估计为零遗传，而独立的,积极的偏态分布描述414连接的遗传：7626个连接(22.0%)存在显著性差异，通过AE模型与E模型的1自由度卡方差值检验，有809个(2.3%的总连接数)的遗传率大于30%。遗传率有统计学意义的5021个(LTS)连接和7626个(HCP)连接中，有1612个(4.6%)连接存在重叠(即相同的连接在两个样本中具有显著的遗传率)。图3显示了两个样本中显著遗传力的联系。

如图2a,b(上三角形)所示，共享的环境信息源通常比遗传信息源解释较少的变异。在LTS样本中，共享的环境影响值从弱到中，并在连接体上双态分布，因此，在34 716个唯一连接中，估计有21.023个连接共享的环境影响值为零，而在另一个单独的、正偏态分布描述了13 693个连接共享的环境影响力。同样,HCP样本, 34 716的20655独特的连接被估计为零共享环境影响，而独立,积极共享环境正偏态分布描述14 061个连接的共享环境影响力。尽管C估计值较低，但在连接体的几个片段中(例如，在视觉连接和视觉-感觉/躯体运动(SSM)连接中)存在中度共享的环境影响，如图2a,b(上三角形)所示。在目前的研究中，没有进行显著性测试来正式确定富集共享环境影响的区域。

总的来说，两个样本的遗传模式非常相似。为了确定估价值的任何差异是由于两个样本之间的真实差异造成的，我们比较了HCP样本中6分钟到30分钟的数据。这一分析使我们相信LTS和HCP样本之间的差异与样本差异有关，而不是与数据量有关。当比较6到30分钟HCP数据,估计遗传改变大小,但仍相似模式(即,与另一个)。

图2 额外的基因的基于连接体水平的估计

图3 在LTS和HCP样本中估计的都有显著遗传得连接

2.3 网络间和网络内连接

为了检验高分辨率的基因影响映射是否揭示了网络连接内部和之间的差异，(问题1)，我们调查了这些类型连接的遗传力估计。如前所述，在34 716个连接中有1612个具有显著性加性遗传效应。在这1612个连接中，364个是网络内连接(总共3748个网络内连接;即9.71%)和1248为网络间连接(总共30 968个网络间连接;也就是说,4.03%)。差异有统计学意义，表明在跨样本复制的可遗传连接中，网络内连接的比例过高。

2.4 聚类揭示了大的基因社区

鉴于上述遗传影响的异质性，我们探讨了是否最好的方式来描述连接体中的基因社区是基于先验功能网络。任何给定静息状态社区的区域在连接体上都有各种不同的遗传连接模式。每个网络的不同区域的遗传影响模式的变化可以通过聚类分析来探索，聚类分析基于相似的遗传连接模式对区域进行分组。Ward聚类是一个分层过程，将与所有其他区域具有相似遗传连接模式的加性遗传影响矩阵(图2)的行分组在一起。这种分析可以揭示264个区域以一种类似于先验网络的方式聚类，或者以一种新颖的方式(例如，对某些默认和FP网络区域具有高度可遗传连通性的区域聚类，但对其他区域具有最低可遗传连通性)。我们分析了平均轮廓分数的聚类解决方案(例如,k值)从2到20,如图4所示的LTS样本(见补充图S5a HCP示例版本),并发现LTS样本稳定的解决方案k值为3，7和18，HCP样本k值为3,7，18。

我们首先研究了k = 3的聚类解。这一级别提供了最高水平的关于连接体的基因影响模式的概述。K=3的3个聚类被推测为超聚类。LTS的3聚类方案展示在图4b。补充图S5b为HCP结果。图5提供了每个LTS超聚类(a-c)中区域的空间位置的概述，以及这些超聚类的组成(根据先验网络的区域分配(最右边的列))。补充图S6为HCP示例提供了相同的信息。

总的来说，区域聚集在一个高于静止态社区结构先验概念的层次上。超聚类1由来自所有先验网络的80个区域组成，没有明显的遗传连通性模式。一般来说，这80个区域的所有连接的遗传力都很低。超聚类2区域与视觉区域有特别的遗传连通性，与其他区域也有适度的遗传连通性。超聚类2由43个区域组成，这些区域来自各种纯感官(如视觉)和DA网络。超聚类3区域与默认、FP、salience、DA和VA区域具有特别的可遗传连接性。超聚类3由141个区域组成，可以很好地概括为默认网络的大部分以及许多额顶叶区域等。LTS样本的k = 3的解决方案映射HCP样本的k = 3的解决方案：只有一个显著的区别: HCP样本超聚类2中包含许多SSM区域，LTS样本中该区域是超聚类1的一部分。

图4 Ward 3聚类解决方案。

图5 Ward 3聚类总结

3. 应用

3.1 揭示两个静息态网络之间的可遗传连接

我们在两个样本中进行了一系列的后续分析，以网络间连接为例，探索在一个更集中的系统中遗传影响的异质性。之前的工作已经发现，最可遗传的默认网络连接是到SSM网络的连接。我们提取了许多默认网络区域和SSM区域之间的连接，以便进行更详细的研究。图6a显示了LTS默认到ssm连接的非零遗传力估计的分布。

细粒度分析显示，默认SSM连接的子集具有中等的遗传影响，而许多具有最小到没有遗传影响。图6b显示了LTS样本中最容易遗传的默认SSM连接(HCP版本见补充图S8b)。我们发现，最具遗传性的连接存在于上、内侧额叶皮层和感觉/运动条之间;默认网络的中枢区域/楔前叶和感觉/运动条;以及颞中叶和感觉/运动带之间的连接。最近，一项对数千项功能性MRI研究的荟萃分析显示，许多这些高级、内侧区域的功能与内控、工作记忆和抑制有关。默认网络的枢纽在动机显著性和个人显著性信息的评估中具有重要作用。在这里，我们已经确定了这些地方和SSM区域之间的连接具有特别强的遗传性。未来的工作可以以同样的方式探索其他感兴趣的网络连接，以揭示网络间连接的其他新颖特征。

综上所述，在默认和SSM之间的2000+连接中，我们发现许多连接是不可遗传的，但也有一些与之前的工作一致，显示出中等的遗传力。利用网络衍生估计的研究应该注意，它们可能会平均许多具有异质性遗传影响的连接，哪一个可能导致网络衍生的遗传率估计是低估了较小功能单元之间的最大遗传率，还是因少量遗传连接而严重偏倚的高估。

图6 默认到SSM连接和遗传性

3.2 基于roi的局部连通性估计与网络推导的估计是遗传分离的

遗传力估计值的变异并不意味着单独的遗传因子(即，负责遗传力差异的基因集)。例如，在历史研究中量化的网络估计可能是由相同或不同的遗传变异驱动的，就像当前报告中的连接一样。在这里，我们对上述许多默认到ssm连接和这两个网络作为一个整体的网络派生的连接估计之间进行了双变量遗传分析(模型如图1所示，并在方法遗传模型部分进行了描述)。在此分析中，我们使用来自流行网络分割的网络模板对默认到ssm网络连接进行了整体的连通性量化。虽然上面描述的单变量模型量化了遗传对局部连接的影响，但这些双变量分析量化了在何种程度上，局部功能连接从遗传上可与默认网络和SSM网络之间的连接估计分离。

首先，我们发现默认网络和SSM网络之间的连接作为一个整体是中度到强遗传的。第二，局部和网络连接确实具有很强的遗传相关性(rA;LTS见图7a, HCP见补充图S9a)。然而，我们发现残留的遗传影响没有被网络推导的估计所解释，其总体模式与单变量A估计非常相似。对于LTS样本，2030连接中有659个具有非零残留加性遗传效应(见图7b)。总之，这些分析表明，局部连接具有独特的遗传影响，尽管在利用网络衍生连接估计时，肯定有大量共同的遗传成分被捕获。

图7 默认到SSM连接——双变量分析

3.3 调查扫描仪内运动和连接的基因相关性

如果我们在当前研究的主要分析中没有发现与运动相关的残差连通性，我们就会得到整个连接体的遗传力估计，这些遗传力部分是由旋转运动的遗传影响驱动的。然而，由于我们在遗传分析之前对运动进行了控制，我们上述的结果等价于在双变量分析中对运动进行遗传影响后对连接的残余遗传影响。

4. 讨论

在所有的分析中，我们发现功能性连接体的病因异质性趋同的证据。高分辨率制图揭示了遗传和环境影响的分布，这可能是在更大的roi、网络和连接体的全球总结测量水平上总结功能连接的方法所忽略的。更具体地说，我们发现了不同类型连接的遗传影响的差异(例如，相同功能网络区域之间的连接比不同功能网络区域之间的连接具有更高的遗传力)。这种模式在整个连接体中都存在，特别是在默认、SSM和视觉网络中。这一结果提供了初步的证据，表明大脑根据功能形成的网络可能是由参与相同过程的区域之间的连接的基因影响所驱动的。之前的工作已经在功能网络中建立了特定的基因表达模式，这是一种可能的机制，将这些基因影响的观察与特定的功能联系起来。重要的是，我们展示了如何利用高分辨率的遗传力估算来定义基于遗传信息力模式的新区域社区，以及如何分离具有特别高遗传信息力(即可能是候选内表型)的连接体片段。最后，我们发现连接上的遗传影响与网络连接上的遗传影响是可分离的，这是连接体的总体测量方法，以及静息状态扫描时扫描器内的运动(在功能成像研究中经常讨论的讨厌信号来源)。

总的来说，我们通过展示大脑的遗传组织是多样化的，而不是像人们所期望的那样仅仅基于表型连接体的经典功能组织，证明了细粒度A、C和E估计的效用。我们的分析基于一个连续的维度缩减，它跨越了大脑组织的多个层次，人们必须问，遗传神经成像研究是否应该在未来继续评估细颗粒小块的病因。我们在双变量分析中对局部连接残留遗传方差的论证，无疑证明了除了对连接体的单一总结测量外，细粒度方法的附加价值。但是，我们的结果也表明了可靠性和可解释性/应用之间的权衡:大型网络最大化了遗传估计，但其功能不精确，不能用于分析对预测建模最有用的高维信号的病因。未来，基于区域的方法可能会推荐200-500范围内的分割，因为有许多经过仔细审查的地图集旨在区分同质功能脑单元，同时最大化可靠性(这在基于体素的方法中可能成为一个问题)。在这些可能的替代方案中，仍有确定最佳功能性分块方案的空间，遗传病因学作为评估分块质量/有用性的一种可能机制。总之，我们的方法对基于神经成像的生物标志物的研究具有重要意义(1)量化哪些连接体片段是可遗传的，从而可以作为潜在的内表型或遗传风险标志物进行研究，(2)作为未来研究的模型，寻求对广泛的性状文献的更好理解，(3)建立基于遗传影响的功能联系分类的基础。