Nature Reviews Neuroscience重磅综述：认知和行为的灵活性-神经机制和临床考虑

摘要：认知和行为的灵活性允许思想和行为的适当调整，以响应不断变化的环境需求。在对动物进行药理学和损伤研究的同时，利用非侵入性神经成像和行为方法对人类的大脑机制进行了检查。这项工作已经确定了包括侧脑区、眶额顶叶区、中扣岛区和额纹状体区在内的大规模功能性大脑网络，这些区域在整个生命周期中都支持灵活性。在早期的神经发育障碍、青春期出现的临床症状和老年痴呆症中，灵活性可能会受到损害。我们严格评估通过认知训练、身体活动和双语体验来增强灵活性的证据。

1. 灵活性的成分

       认知和行为灵活性属于更广泛的执行功能，或控制目标导向行为所必需的过程。旨在系统描述心理过程的认知地图集(Cognitive Atlas)等项目将灵活性划分为执行和认知控制。关于执行功能下的不同过程是否可以被认为是统一的问题，我们使用潜在变量分析来检验执行功能的统一或多样性的程度。在一篇有影响力的文章中，执行功能被计算成三个潜在变量，被描述为心理设置转移(“转移”)、工作记忆中的信息更新和监控(“更新”)和强势反应抑制(“抑制”)，它们彼此之间关联不大，但明显可分离。这个框架帮助解决了任务不纯的问题——因为执行功能必须通过操作其他认知过程来表现自己，任何执行任务都强烈暗示了与目标执行功能不直接相关的其他过程。当我们使用“灵活性”这个词时，我们的意思是调用执行功能的方面，这通常与移动有关。

      与此相关，越来越多的关于灵活性的文献来自于对工作记忆门槛的研究，也就是在工作记忆中，相关的背景信息被更新，而分心的信息被排除在外的过程。

      认知和行为灵活性在影响早期生活的临床疾病中有所体现，如自闭症谱系障碍和注意缺陷/多动障碍：青春期出现的症状，包括精神分裂症和情绪障碍：和老年痴呆症。虽然这些病症中的许多都有灵活性缺陷，但共病症状的异质性、严重性和模式使开发增强灵活性的治疗策略的努力变得复杂。本综述的范围将跨越这些临床考虑，旨在确定导致跨诊断不灵活的常见认知、药理学和神经生物学因素。最后，我们批判性地评估灵活性训练的潜在途径，并讨论转化神经科学的未来方向。

2. 柔性神经机制

认知灵活性遵循一个从童年早期到青春期和成年期的延长的倒U型发展轨迹，在生命的第二个和第三个十年达到顶峰，在生命的后期下降。在这里，我们将总结单侧和眶额顶、扣带回中部-脑岛和额外侧功能性脑网络在整个生命周期中支持灵活性的作用。将描述有助于灵活性发展的认知过程和神经特性，其在年轻成年期的成熟和随年龄增长的衰退。

2.1 人类的认知灵活性

      在认知灵活性的神经基础的研究中，参与者在使用功能磁共振成像监测其大脑活动的同时，执行任务转换或设置转换范例。重要的是要记住，基于实验室的测量和神经心理学測试具有很高的结构效度，但可能不总是与真实世界的灵活行为相一致，如使用自我报告或线人报告问卷所索引的，这些问卷通常具有更大的生态有效性。执行功能的行为评定量表（简表）是一种适用于儿童和成人的评估工具，包括对个人转换或转变、容忍变化、灵活解决问题转移注意力和将注意力从一个话题转移到另一个话题的能力的测量。成人参与者以自我报告的形式完成简报，家长和教师可以完成这一评估，以评估学龄儿童。包括评估儿童和成人灵活性的测试工具包括WCST，维度变化卡片分类，德里斯一卡普兰执行功能系统（ D-KEFSI）， NEPSY-1和剑桥神经心理测试自动组内-外维度集移位任务。

      认知灵活性很难孤立，因为它需要执行功能的几个方面的融合。Neurosynth是一个综合人类神经影像研究结果的工具，使用文本挖掘和自动分析产生神经激活模式和认知状态之间的映射将描述包括执行功能在内的潜在变量的术语输入神经系统揭示了与这些相互关联的认知结构相关的脑地图是高度重叠的（图1a）.

      大量关于使用任务转换和集移范式的人类功能性神经影像学研究的文献指出，侧额-顶叶网络（LFPN）和中央扣带回-岛叶网络(M-CIN)在支持执行功能和认知灵活性方面起着中心作用。左FPN也被称为执行控制网络，包括外侧前额叶皮质(PFCs; 背外侧PFC（d1PFC）、腹外侧PC和额下连接(IFJ))、顶下小叶（IPL）、后下颞叶和部分扣带回。M-CIN有时被称为突显网络或扣带回听神经网络，包括双侧前岛叶（AI）、前中扣带回皮质和皮质下节点，包括杏仁核和丘脑。虽然全脑激活模式揭示了努力控制和执行功能如何广泛地参与这些系统，但评估任务调节网络连接的方法开始揭示特定的实验操作如何与大脑网络区域之间的关系相关联。观察到支持认知灵活性的功能网络拓扑中存在相当大的个体差异，并且所选大脑区域之间的功能连接强度与任务表现的个体差异有关（图1b）。这一发现与早期在IFJ证明一般-领域任务转换激活的工作相一致，IFJ是一个在元分析中共激活的脑区，并且与AI,dlPFC,IPL有静息态功能连接。

图1 人脑中灵活性的核心认知处理和脑网络连接

2.2 动物的行为灵活性

       对猴行为灵活性的评估表明，患有横向PFC病变的动物在逆转学习或改变行为反应以适应先前奖励的替代方案方面没有受到损害。然而，这些猴子在外维度转移方面受到了损害。患有眶额皮质（OFC）损伤的猴子表现出相反的行为：反向学习能力受损，但在外维度转移方面没有缺陷。这些发现已经导致了这样的提议，即外侧PFC对于抽象知觉维度之间的反应转移是必要的，而OFC和相关的皮质-纹状体回路对于与强化有特定关联的不同刺激之间的反应转移是必要的。类似的发现在啮齿动物参与反转学习模式。大鼠的OFC失活由于坚持先前学习的选择而损害了反向学习。在反向学习过程中，小鼠OFC的神经元对规则转换做出显著和短暂的反应。背内侧纹状体失活会损害反向学习和策略转換，导致一旦选择了新的选择模式就无法维持。背内侧纹状体被认为与多个前额叶子区域动态互动，产生促进行为灵活性的新策略。

       对人类来说，反向学习比外维度转移更容易实现，但是使用功能磁共振成像已经观察到了与动物相似的神经解剖学。神经影像学还揭示了前扣带回背侧皮质和前额叶下回在抑制先前学习反应和反向学习期间反应抑制中的作用。

2.3  支持灵活性的脑动态

       大脑动力学是认知和行为的复杂形式的基础。最近的工作研究了脑区之间功能耦合的时变或动态变化。滑窗功能连接分析可被用于量化脑动态测度，包括持续时间，出现频率和转移（图2a,b）。用这些方法，发现全脑动力学的具体模式与认知灵活性的估计水平有关联。在WCST测试中得分较高的人表现出更频繁出现的脑状态，而较少出现的脑状态的时段与低警惕性和觉醒相关（图2c）。特定网络之间的动态模式也与灵活的行为联系在一起。M-CIN模型的时变功能联系预测了认知灵活性的个体差异。默认模式或内侧额顶网络（M-FPN）和LFPN之间的动力学也与认知灵活性有关。一项使用隐马尔可夫模型的研究表明，个体在M-FPN和L-FPN功能连接定征的脑状态中花的时间与认知灵活性的个体差异有关。考虑解剖连接和激活动力学的多模态研究发现，脑白质网络和功能信号之间更大的一致性与更大的认知灵活性相关。

       典型神经成年人大脑动力学和灵活行为之间的新联系为理解这些过程在发育和衰老过程中是如何受到影响的奠定了基础。神经灵活性，即大脑区域在不同功能模块之间变化的频率，最近被证明在生命的头两年随着年龄的增长而增加。在寿命的另一端，在认知测试组上表现良好的老年人表现出以整体一致性为特征的大脑状态，而表现不佳的老年人表现出在动态大脑状态之间切换的频率更高。大脑状态之间转换的容易程度区分了年轻人和老年人，并且与D-KEFS索引的执行功能有进一步的联系。在年轻人中，执行功能能力与M-CIN的大脑动力学效率相关，而在老年人中，这种能力与在M-FPN的效率相关。高级关联皮层中的大脑区域表现出高度的功能灵活性，在整个生命周期中，在额叶和顶叶区域观察到与年龄相关的可分离的变化。最近的几项研究进步显示了任务表现的个体差异与动态大脑组织模式的关系。总的来说，这种新兴的文献与这样一种观点是一致的，即大脑根据变化的需求灵活地重新配置自己的能力可能是灵活行为中个体差异的基础。

图2 灵活性中个体差异的脑动态

2.4 大脑的可变性和灵活性

       神经信号的可变性，虽然最初被概念化为噪声，最近与认知能力联系在起。在儿童期和成年中期之间，脑信号变异性随着年龄的增长而增加，与反应时间变异性呈负相关，与准确性呈正相关。与休息相比，在年轻和表现较快的成年人中，任务执行期间的大脑变异性似乎增加了，而在不同的实验条件下，年长和表现较慢的成年人的大脑变异性差异较小。这些发现建立在证明血氧水平依赖性（BOLD）变异性比BOLD平均值更能预测年龄的基础上。在6至85岁的年龄范围内，BOLD信号的变异性在大脑的大部分区域呈线性下降，但AI除外，AI是参与灵活性的一个关键的M-CIN节点，它显示了相反的模式（图3）。根据功能激活研究的发现，已经表明IFJ变异性的增加与认知灵活性仼务的更好表现有关。年龄在59-73岁之间的老年人表现出上调的脑信号可变性，表现出更高水平的任务表现建议是，更高的可变性可能反映了更广泛的亚稳态和它们之间的转换，以实现最佳反应。

图3 量化脑信号变异性

2.5 临床条件中的灵活性

       广泛的执行功能损伤，特别是灵活性损伤，可以在多种精神病理学形式中观察到，并且可以作为诊断中间表型。所有DSM-V（睡眠—觉醒障碍可能除外）包括执行功能领域受损的临床状况：这就提出了灵活性的构造在多大程度上具有鉴别价值的问题。在几个已经记录了灵活性缺陷的疾病中，即使在基本感知和运动任务的表现保持不变的情况下，也可以观察到这些损伤。在早期发病的神经发育性精神疾病（如自闭症和多动症）以及青春期出现的精神疾病（包括情绪障碍、强迫症和精神分裂症）中观察到灵活性缺陷。老年痴呆症，包括帕金森病和阿尔茨海默病，也以僵硬和认知不灵活为特征。在整个生命周期观察到的基于灵活性损伤变化的常见的和不同的神经机制将在这节被讨论。

2.5.1发育障碍的灵活性

       自闭症和多动症是两种常见的异质性神经发育障碍，常在出生后的前5年诊的。在有自闭症或多动症的儿童中，执行功能和灵活性缺陷经常在实室设置和日常活动中观察到。尽管患有自闭症、多动症或同时患有自闭症和多动症的儿童都可能表现出灵活性缺陷，但这些问题的性质和严重程度在这些疾病之间甚至内部可能有所不同。发育精神病理学的早期工作以及最近的荟萃分析证实了广泛的跨领域执行功能障碍以及更具体的灵活性损伤，通常用WCST评估。限制性和重复性行为被认为是自闭症障碍的核心缺陷，可能包括刻板动作、对相同性的坚持以及限制或坚持的兴趣。房性早搏的严重程度与房性早搏患者认知不灵活性的测量有关。对RRBs背后的神经回路的研究全面地指出了前介系统在介导这些行为中的关键作用。最近一篇关于自闭症认知和行为灵活性的神经机制的综述还指出了非典型的LFFN和MCIN激活模式对任务转换和集合移位的反应。

       自闭症障碍的特点是难以灵活地适应日常生活的变化，但多动症儿童难以集中注意力，并且在不同时刻的行为表现出高度的可变性。多动症的诊断标准包括注意力不集中、多动和冲动，这可以被认为是分散注意力或过于灵活的表现。尽管如此，这个故事并不像“自闭症患者灵活性受损”和“多动症患者灵活性增强”那么简单，因为这两种疾病有很高的共同发病率使得灵活性受损和注意力不集中的组合可以在同一个人身上表现出来。一些报告称，执行功能障碍在多动症中比在自闭症中更普遍、更严重。然而以灵活性为目标的研究表明，自闭症儿童在WCST的表现比多动症儿童差。年龄相关的执行功能改善在自闭症患者中比在多动症患者中更明显。尽管并非所有早期诊断为自闭症的儿童都表现出执行功能障碍，绝大多数患有自闭症和多动症的儿童确实表现出执行功能障碍。

        只有少数神经影像学研究同时检查了自闭症和多动症。一项研究发现，在患有这些疾病的儿童中，存在内在功能连接中心性的共享和不同模式的证据。另一份报告称，没有证据表明诊断组之间的功能性网络连接存在群体差异。尽管假设自闭症和多动症中认知不灵活的常见行为表现应该反映在共享的神经基质中，但很少有对跨越这些障碍支持灵活性大脑环路的评估已经被实施。数据驱动技术现在正被用于识别功能的关键维度，这些维度在诊断类别中重叠，并且在诊断类别中呈现异质性。需要进一步的工作来了解这些神经发育障碍中灵活性降低或提高背后的大脑活动模式和动力学，以及有时可以观察到的矛盾组合（例如，不灵活和注意力分散）。这项工作可能集中在特定大脑网络内的动态如何支持执行功能的不同领域。例如，MCIN（但不是L-FPN的内在动力学已被证明与神经典型成人的注意力分散的个体差异有关。

       测量问题使评估自闭症和多动症的灵活性缺陷及其神经基础变得复杂，因为实验室测量、神经心理学测试和信息报告问卷的不同组合已被用于多项研究。值得注意的是，有充分证据证明自闭症患者的日常行为不一定与实验评估的认知灵活性缺陷直接相关。已经开发了专门针对自闭症灵活行为的标准化信息报告评估，例如灵活性量表，它揭示了与常规/仪式、过渡/变化、特殊兴趣、社会灵活性和生成性相关的因素。尽管如此，这些类型的灵活性的细微测量还没有在跨诊断评估环境中常规使用，留下了几个关于表征神经发育障碍的执行功能和灵活性缺陷的具体特征的未决问题。

2.5.2青春期和中年期的灵活性

       青春期是一个关键的发展时期，标志着剧烈的生理，社会和情感变化，需要认知灵活性才能成功导航。青春期也是一个易受伤害的时期，有精神病理学发作的凤险，包括焦虑抑郁、强迫症和精神分裂症。支持认知控制的脑回路在青春期仍在发展部分是由于边缘和执行控制系统的不同发展。这些不对称在研究中很明显证明青少年比成年人更快地从负面奖励预测错误中学习。并且在概率反转学习期间更大程度地招募右侧AI。

       情绪障碍的迹象，包括焦虑和抑郁，会在青春期出现。病理性焦虑包括过度担心或纠结于困难，并认为未来的问题比现实中更有可能，而抑郁包括沉思或被动地专注于悲伤情绪和经历的痛苦想法。担忧和沉思可能反映了相同的重复消极思考的潜在结构，这可能是思维僵化和难以让FP执行控制系统为情绪调节服务的结果。

       另一种以严重的灵活性损伤为特征的青少年发病障碍是强迫症。强迫症的灵活性缺陷表现为反复和持续的想法、冲动和冲动的不良适应模式，这些想法、冲动和冲动是侵入性的，也是强迫性的，包括个人感觉被驱使去执行的重复行为。对强迫症和自闭症障碍的神经影像学硏究提供了证据，表明额叶皮层回路中功能连接的增加与更严重的重复性行为症状有关。在强迫症中，认知灵活性任务执行过程中OFC和前脑皮层区域的激活减少是经常报道的。

       精神分裂症是青春期晚期出现的另一种疾病，与认知灵活性降低有关，通常伴有额叶代谢低下。在WCST，患有精神分裂症的个体比患有强迫症的个体表现更差，这表明在这两种疾病中，基底-皮质-额叶回路中的不同亚型参与其中。正如在普通人群中一样，额纹状体回路似乎与精神分裂症患者认知灵活性表现的可变性有关。

2.5.3精神疾病的灵活性

       虽然在正常衰老中观察到执行功能和灵活性的缺陷，但这些问题在影响老年生活的神经系统疾病中会进一步恶化。与年轻人相比老年人表现出前额叶外侧控制区域的效率降低，并依赖增强的额颞叶连接来弥补与年龄相关的任务转换表现的下降。老龄化的默认一执行耦合假说认为，老年人执行控制任务的表现下降和灵活性降低是由W-FPN区和前额叶外侧区的不灵活耦合造成的。最近一项关于老年人执行功能的功能磁共振成像研究的荟萃分析显示，IFJ在年轻人和老年人中的招募程度不同。此外，随着年龄的增长，观察到IFJ和其他执行功能相关脑区之间的功能连接性降低。全脑计算模型允许量化亚稳态和重新校准过程，这些过程是认知能力在一生中变化的基础。这样的模型有助于阐明在网络级别上是如何观察到差异的，例如由老化的默认-执行耦合假说提出，可以被视为对老化大脑结构完整性下降的补偿。

       与正常衰老相比，痴呆的迹象之一是执行功能受损加剧，包括精神灵活性的恶化和认知僵化的开始。一个新兴的功能神经影像学文献，包括从神经心理学评估（最著名的是WCST）改编而来的任务转换和设置转换任务，研究了衰老和痴呆中的认知灵活性缺陷，证实了PFC募集在维持这些功能中的关键作用。帕金森病中观察到的灵活性缺陷可能是由于多巴胺耗竭导致的额叶纹状体功能障碍。对于神经系统疾病，认知灵活性的不同方面可能会受到损害。综上所述，关于衰老和痴呆的灵活性的文献指出了额顶叶和额叶纹状体的功能障碍，这可以从人类和动物的研究中预测出来。

       虽然我们在这里关注的是与灵活性不足相关的不适应结果，但灵活性的降低也可能与适应性或健康的特征相关，所需的灵活性水平可能会根据环境而波动。因此，灵活性的改变在某些情况下可能代表着对所接受的环境特征的规范性适应。在帕金森病中，认知障碍，如思维迟钝和认知不灵活，与运动障碍平行，这表明灵活性的降低可能是对一个更加稳定的世界的恰当反应。认知稳定性——与认知灵活性相反——在需要集中注意力和注意力分散抑制的任务中同样是有益的。因此，灵活性的降低在特定条件下可能是最理想的。

3.  药物和灵活性训练

       动物研究揭示了特定的神经传递系统是如何支撑灵活的认知和行为的。在人类中，认知训练模式和身体活动被吹捧为增强灵活性的手段，并且从发展和老化的研究中有一些初步证据表明双语可能赋予更大的灵活性。本节将总结认知和行为灵活性的药理学知识，然后批判性地回顾认知灵活性增强和训练的研究。

3.1 支持灵活性的药理学

       血清素和纹状体多巴胺神经递质系统在逆转学习中具有调节作用。

3.2 提高灵活性的干预措施

       计算机认知训练、体育活动和专业课程被描述为提高儿童灵活性的潜在干预措施，然而支持这些干预措脑有效性的证据是混杂的。成功的项目包括反复练习和对执行功能挑战的逐步增加，那些更容易受损的儿童最初从认知训练和身体活动干预中获益最多。一般来说，执行功能某一特定方面的训练可以产生短期的狭义转移，但不能推广到执行功能的其他方面。例如，工作记忆训练可以提高工作记忆成绩，但不能抑制加工或其他技能。认知训练已经被用于对抗与年龄相关的认知衰退，并且己经证明了健康老年人（60岁及以上）中训练诱导的大脑结构和功能变化。研究表明有氧运动或不含认知成分的抗阻训练干预的效果似乎很少或没有执行功能的益处，尽管具有认知挑战性的运动，如武术，可以产生可测量的益处。在大约60岁以上的成年人中，有氧运动干预可能有助于通过防止海马体积随时间的减少而对认知产生有益的影响。体育活动干预对执行功能影响的研究中报道的小效应与这样一个事实形成对比，即心血管健康程度较高的儿童在执行功能成分上表现更好，包括信息处理和控制、视觉空间工作记忆和注意力效率。同样，通常身体更活跃的人比久坐的人有更好的执行功能。

3.3 双语对灵活性的影响

       全球超过50%的人口会说两种语言，或者能够流利地使用两种语言。“双语优势”的概念表明，精通两种语言的人可能会发展出认知优勢，尤其是在执行功领域。支持双语优势的证据表明，抑制和监控是潜在的机制，可以增强具有不同语言经验的个体的执行控制。这种模式表明，双语个体的技能中的两种语言在一定程度上总是活跃的，并且存在着不断的选择竞争。管理和解决语言间竟争的终身经验要求大脑区域通常不用于语言处理。这种双语体验重组了大脑网络，为执行控制创造了更有效的机制，并在非语言处理利用相同的执行控制网络时产生了认知效益。由于语言转换涉及与执行控制和抑制过程相关的相同的额叶系统，人们认为双语体验导致这些大脑系统的普遍增强。

       日前对双语的研究结果喜忧参半，对于双语和执行功能领域的认知优势之间的关系还没有达成共识。一些研究人员报告了双语个体的认知优势，而其他人未能在典型的发育中儿童身上复制这些发现。然而，双语优势在低社会经济地位的孩子身上被观察到。同样，在经历与年龄相关的认知衰退的个体中，已经观察到“认知储备”，由此双语大脑对神经退化和痴呆更有抵抗力。双语经验有助于抵消执行过程中与年龄相关的损失，这一观察结果导致了这样的提议，即双语可能通过缓冲通常在晚年观察到的认知控制能力的下降，成为对抗痴呆症的神经保护因素。因此，双语优势可能会在特定的环境下表现出来。但这一课题还需要进一步研究。

4.  总结

       全球新冠肺炎大流行凸显了在机构和个人层面实现最佳灵活性的迫切需要。神经科学研究已经使用能够跨越人类和动物硏究的范式来探索灵活性。这项研究表明，认知和行为灵活性涉及执行控制过程，这些过程依赖于几个大规模的额顶叶和额叶纹状体网络之间的协调功能，这些网络执行显著性检测、注意、抑制、工作记忆和转换过程。了解这些网络的典型发展、成年后的稳定性及其随年龄增长而崩溃的可能性，是确定有效策略的第一步，以解决精神和神经疾病中的灵活性缺陷，并在整个生命周期中増强灵活性。例如，识别支持不同临床和神经典型人群不同程度灵活性的独特大脑特征，有助于识别特定个体成功概率最高的干预措施。借助神经影像获取医学见解将有助于改进我们当前的诊断疾病学，并推动我们实现精准医学的目标。