Nat. Mach. Intell. | 生成式AI驱动抗菌肽优化

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抗生素耐药性正在全球范围快速加剧，迫切需要更高效、更可靠的抗菌药物设计方法。虽然近年来人工智能已经被广泛用于抗菌肽发现，但大多数方法仍然侧重于从固定数据库中筛选分子，或者进行无约束的广泛生成，而难以在现实药物开发条件下，对已有肽骨架进行定向优化。针对这一问题，研究人员提出了ApexGO（APEX generative optimization），一种结合生成式人工智能与贝叶斯优化的抗菌肽优化框架。ApexGO通过Transformer变分自编码器（VAE）将肽序列映射到连续潜在空间，再利用贝叶斯优化在潜在空间中搜索具有更强抗菌活性的序列修改方案。研究人员以10种“灭绝生物来源抗菌肽”为模板，生成并优化其衍生物，共合成100种AI优化肽，并进行了系统的体外和体内验证。结果显示，ApexGO实现了85%的实验命中率，以及72%的抗菌活性增强成功率，尤其在革兰氏阴性菌中表现突出。在两种鲍曼不动杆菌小鼠感染模型中，AI优化肽表现出优于模板肽、接近甚至超过“最后防线抗生素”多黏菌素B的抗感染能力。研究表明，ApexGO为抗菌肽优化与新型抗生素开发提供了一种高效的生成式AI新范式。

抗菌药物耐药性（AMR）已经成为全球最严重的公共卫生危机之一。尤其是鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌以及铜绿假单胞菌等多重耐药革兰氏阴性菌的出现，使传统抗生素逐渐失效。尽管多黏菌素B和黏菌素等多肽抗生素仍然是最后防线药物，但耐药性同样正在不断增加。

抗菌肽由于具有膜破坏能力、广谱活性以及较高进化多样性，被认为是下一代抗生素的重要来源。然而，肽序列空间极其庞大，不同氨基酸组合如何影响抗菌活性仍然缺乏系统规律，因此传统优化方法高度依赖低效率的“试错实验”。

此前，研究人员已经开发了APEX深度学习模型，用于预测肽序列的抗菌活性，并利用其从灭绝生物蛋白组中发现了多种潜在抗菌肽。这种“分子复活（molecular de-extinction）”策略，为抗菌药物发现提供了全新的进化来源。

与此同时，虽然已有HydrAMP、PepDiffusion等深度生成模型能够生成新型抗菌肽，但这些方法往往更适合无约束生成，而不擅长在保持模板肽相似性的同时进行局部优化。在真实药物开发中，研究人员通常更希望对已有候选肽进行“定向优化”，例如提升活性、降低毒性、维持可制造性或限制编辑距离。

因此，研究人员提出ApexGO，希望通过生成模型与贝叶斯优化相结合，在满足序列相似性约束条件下，实现抗菌肽的高效定向优化。

方法

ApexGO首先利用Transformer变分自编码器（VAE）对数百万未标注肽序列进行预训练，将离散肽序列映射到连续潜在空间。随后，研究人员使用APEX模型作为“活性预言机（oracle）”，预测生成肽的最小抑菌浓度（MIC）。

在优化阶段，贝叶斯优化算法通过高斯过程代理模型学习潜在空间与MIC之间的关系，并不断提出新的潜在向量。解码后得到的新肽序列需满足至少75%的模板相似性约束，以保证其仍属于模板衍生物。

研究人员选取了10种来源于灭绝生物的抗菌肽作为模板，包括猛犸象来源的mammuthusin系列以及巨型树懒来源的mylodonin系列。针对每个模板，ApexGO生成10种优化肽，共得到100种AI优化分子，并进一步开展抗菌活性、二级结构、作用机制、细胞毒性、蛋白酶稳定性以及动物感染实验验证。

图1：ApexGO总体框架，包括VAE潜在空间优化、贝叶斯优化循环以及体外/体内验证流程图。

结果

ApexGO成功实现模板约束下的抗菌肽优化

研究人员首先评估了ApexGO在潜在空间中的优化能力。结果显示，随着优化迭代进行，模型生成的肽逐渐向更低预测MIC区域移动，说明其能够有效搜索高抗菌活性序列。

相比原始模板肽，优化后肽的MIC分布整体明显下降，表明AI生成分子的预测抗菌能力显著增强。统计分析显示，优化肽相比模板肽和训练集中普通肽均具有显著更低的预测MIC值。

研究人员还系统回退单个氨基酸突变，验证每个AI提出的氨基酸修改是否真正有助于活性提升。结果发现，大多数优化突变均对降低预测MIC具有增量贡献，说明ApexGO并非随机修改，而是在学习有意义的结构-活性关系。

图2：ApexGO潜在空间优化过程与优化肽MIC分布变化。

ApexGO显著优于现有生成模型

研究人员进一步将ApexGO与HydrAMP以及PepDiffusion等代表性生成模型进行对比。结果显示，在要求“与模板保持≥75%序列相似性”的优化任务中，HydrAMP能够生成的有效候选极少，而PepDiffusion几乎无法生成满足约束条件的肽。

相比之下，ApexGO能够稳定生成高活性、高相似性的模板衍生物。这说明现有无约束生成模型更适合“从零发现”，而ApexGO则更适用于真实药物开发中的“先导优化（lead optimization）”。

AI优化肽在体外实验中表现出显著增强抗菌活性

研究人员随后合成了100种优化肽，并对11种临床相关病原菌进行实验测试，包括多种耐药菌株。结果显示，86%的优化肽至少对一种病原菌具有可检测抗菌活性，整体命中率达到86%。

其中，68%的优化肽相比模板肽具有更强抗菌活性；若仅考虑革兰氏阴性菌，活性提升成功率达到72%。某些模板肽甚至实现了16倍至32倍MIC改善。

研究人员还发现，多数高活性优化肽都引入了赖氨酸等带正电氨基酸。这与此前小分子研究中“阳离子化有助于穿透革兰氏阴性菌膜”的规律一致，说明AI自动学习到了有利于细菌膜穿透的重要设计原则。

图3：AI优化肽对多种临床病原菌的MIC热图。

优化肽具有多样化结构与作用机制

研究人员进一步分析了优化肽的二级结构。结果发现，AI优化后的抗菌肽并未统一收敛到某一种结构，而是同时存在α螺旋、β结构以及无规则结构。

某些肽中，较高α螺旋含量对应更强活性；但另一些肽中，较低螺旋性反而更有利于抗菌。这说明抗菌活性并不依赖单一结构模式，而是可以来源于多种结构背景。

在作用机制实验中，大多数优化肽均能够诱导细菌膜去极化和外膜通透化，但这些膜作用并不总与MIC完全相关。这提示部分AI优化肽可能同时存在膜依赖与非膜依赖机制。

此外，84%的优化肽在测试浓度下未表现出明显HEK293T细胞毒性，说明AI优化并未简单通过“增强膜破坏性”获得活性，而是在活性与安全性之间实现了一定平衡。

AI优化肽在小鼠感染模型中展现强抗感染能力

研究人员最终在两种鲍曼不动杆菌感染模型中验证了AI优化肽的体内效果，包括皮肤脓肿模型和深部大腿感染模型。

在皮肤脓肿模型中，优化肽mylodonin-2-3显著降低细菌负荷，2天内细菌数量下降约4个数量级，甚至优于多黏菌素B和左氧氟沙星。

在深部肌肉感染模型中，mammuthusin-3-6同样展现出强抗感染能力，其效果与阳性对照抗生素相当。

这些结果说明，ApexGO不仅能提升体外MIC，还能真正转化为体内抗感染疗效。

图4：AI优化肽在鲍曼不动杆菌小鼠感染模型中的抗感染效果。

讨论

该研究提出了ApexGO，一个将生成式AI、贝叶斯优化与抗菌肽设计结合的新型框架。与传统生成模型不同，ApexGO并不只是“随机生成分子”，而是围绕已有模板，在约束条件下进行目标导向优化，更接近真实药物开发流程。

研究结果显示，ApexGO不仅具有极高实验命中率，还能够在保持低毒性的同时显著增强抗菌活性，并在动物模型中展现真实治疗效果。这意味着AI已经开始从“虚拟筛选工具”转变为真正参与药物优化的设计系统。

研究人员还特别强调，抗菌活性并不依赖单一结构模式。ApexGO生成的高活性肽同时包含α螺旋、β结构和无序结构，说明AI能够探索人类经验之外的多样化抗菌机制。

总体而言，该研究展示了生成式人工智能在抗生素优化中的巨大潜力。未来，类似ApexGO的系统不仅可用于抗菌肽设计，还可能扩展至抗病毒肽、抗癌肽以及蛋白药物优化等更广泛领域，从而推动AI驱动生物分子工程进入真正可实验验证的新阶段。

整理 | DrugOne团队

参考资料

Torres, M.D.T., Zeng, Y., Wan, F. et al. A generative artificial intelligence approach for peptide antibiotic optimization. Nat Mach Intell (2026).

https://doi.org/10.1038/s42256-026-01237-5