AI+Drug 文献速递 | ICLR 2025 药物设计系列 | 对接与结合预测、抗体多肽设计、材料生成

对接与结合预测

1. PharmacoMatch: Efficient 3D Pharmacophore Screening via Neural Subgraph Matching

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=27Qk18IZum 代码: https://github.com/molinfo-vienna/PharmacoMatch

简介: 针对虚拟筛选中3D药效团筛选计算成本高的问题，本文提出基于神经子图匹配的对比学习框架PharmacoMatch，将药效团筛选重构为近似子图匹配问题，通过图神经网络（GNN）编码器将3D药效团映射到嵌入空间，利用对比损失捕捉查询与目标的偏序关系，实现高效筛选。实验使用ChEMBL数据库约120万未标记小分子进行自监督训练，在DUD-E、DEKOIS2.0、LIT-PCBA等基准数据集上评估，结果显示PharmacoMatch运行时间显著短于传统方法（如CDPKit对齐算法），且在AUROC、富集因子等指标上表现相当或更优，尤其在预筛选场景中效率提升三个数量级。该研究为超大型数据集的虚拟筛选提供了高效解决方案，首次将序嵌入引入虚拟筛选，为药物发现中的表示学习提供了新方向。

2. Group Ligands Docking to Protein Pockets

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=zDC3iCBxJb

简介: 现有分子对接方法多独立处理蛋白-配体对，忽略同靶点配体结合构象相似性。本文提出GROUPBIND框架，利用同一蛋白口袋的配体群信息，通过交互层和三角形注意力模块建模配体间及配体-蛋白的相互作用，并集成到扩散模型中。实验在PDBBind数据集上进行，训练时按蛋白UniProt ID分组，使用Kabsch算法对齐蛋白，通过扩散模型生成配体构象并结合置信度模型排序。结果显示，GROUPBIND在盲对接基准中优于DiffDock等方法，Top-5配体RMSD<2Å的比例达47.4%-50.7%，且利用训练集增强配体可进一步提升性能。该研究首次将多配体协同对接引入深度学习，为分子对接提供了新范式，虽受限于三角形注意力模块的计算成本，但在同源蛋白配体筛选中展现潜力。

3. CheapNet: Cross-Attention on Hierarchical Representations for Efficient Protein-Ligand Binding Affinity Prediction

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=A1HhtITVEi 代码: https://github.com/hyukjunlim/CheapNet

简介: 针对蛋白-配体结合亲和力预测中原子级建模的计算低效和高阶相互作用捕捉不足问题，CheapNet通过可微分池化将原子级嵌入聚合成簇级表示，结合跨注意力机制聚焦关键相互作用。模型在PDBbind数据集（v2013/v2016/v2019核心集、LBA 30%/60%）及Ligand Efficacy Prediction（LEP）任务上评估，采用GIGN作为图编码器，对比GCN、EGNN等基线模型。结果显示，CheapNet在RMSE和Pearson相关系数上显著优于现有方法，如在PDBbind v2013核心集RMSE达1.262，LEP任务AUROC达0.935，且内存占用低。该研究通过分层表示和跨注意力机制提升预测准确性与效率，为结合亲和力预测提供了高效框架，适用于含噪声的预测结构，在虚拟筛选和蛋白-蛋白亲和力预测中亦表现优异。

抗体多肽设计

1. Retrieval Augmented Diffusion Model for Structure-Informed Antibody Design and Optimization

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=a6U41REOa5 代码: https://github.com/GENTEL-lab/RADAb

简介: 针对现有抗体设计方法缺乏结构约束和模板引导的问题，本文提出检索增强扩散模型RADAb，通过结构感知检索机制和双分支去噪模块，结合同源基序的结构与进化信息，实现基于抗原结构的抗体逆折叠和功能优化。模型首先利用MASTER算法从PDB数据库检索与目标CDR骨架相似的同源基序，通过条件扩散模型迭代优化序列，同时引入ESM2语言模型捕捉进化信号。实验在SAbDab数据集上进行，针对CDR-H3等区域设计任务，RADAb在氨基酸回收率（AAR）、结构均方根偏差（scRMSD）和结合能（ΔΔG）等指标上显著优于ProteinMPNN、DiffAb等基线方法，例如在长CDR-H3逆折叠任务中AAR提升8.08%，功能优化中ΔΔG平均降低7 cal/mol。该研究为抗体设计提供了模板引导的生成式框架，虽未完全验证湿实验效果，但为高效抗体设计开辟了新路径。

2. IGGM: A Generative Model for Functional Antibody and Nanobody Design

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=zmmfsJpYcq 代码: https://github.com/TencentAI4S/IgGM

简介: 为解决传统抗体设计依赖已知结构模板的问题，IgGM提出端到端生成模型，结合预训练语言模型ESM-PPI和多分支特征编码器，实现抗体序列与结构的联合设计，支持全CDR区域设计及纳米抗体扩展。模型通过两阶段训练（先结构后序列）和一致性蒸馏优化，利用Sgformer模块捕捉链间相互作用，结合不变点注意力预测三维结构。实验在SAb-23H2-Ab和SAb-23H2-Nano数据集上显示，IgGM在CDR-H3的氨基酸回收率（AAR 36%）、对接质量（DockQ 0.246）和成功对接率（SR 43.3%）均优于DiffAb、dyMEAN等方法，且利用AlphaFold3初始化结构可进一步提升性能。该模型为无模板抗体设计提供了通用框架，尽管在长CDR区域设计仍有挑战，但其在多场景下的有效性为抗体和纳米抗体开发提供了新工具。

3. Bayesian Optimization of Antibodies Informed by a Generative Model of Evolving Sequences

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=E48QvQppIN 代码: https://github.com/AlanNawzadAmin/CloneBO

简介: 针对传统抗体优化方法在庞大序列空间中效率低下的问题，本文提出CloneBO框架，结合克隆家族生成模型CloneLM与贝叶斯优化，利用人类免疫系统中抗体进化的规律指导抗体设计。模型通过能量密度模型学习克隆家族的序列分布，结合扭曲序贯蒙特卡洛（tSMC）方法整合实验数据，实现基于先验知识的高效突变预测。实验在模拟结合亲和力和稳定性优化任务中，使用SAbDab等数据集，对比RFDiffusion、LaMBO等基线方法，CloneBO在RMSD、结合能（ΔΔG）等指标上显著更优，例如在湿实验中设计的抗体结合能降低7 cal/mol，且合成成功率提高。该研究首次将免疫系统的克隆进化机制引入生成模型，为抗体优化提供了生物启发的高效解决方案，尽管依赖实验数据拟合，但其在湿实验中的表现显示出临床前药物开发的潜力。

4. Hotspot-Driven Peptide Design via Multifragment Autoregressive Extension

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=jqmptcSNVG 代码: https://github.com/Ced3-han/PepHAR

简介: 为解决肽设计中热点残基定位和几何约束问题，本文提出PepHAR模型，通过热点驱动的多片段自回归扩展生成功能肽。模型首先利用能量基密度模型识别关键热点残基，然后通过基于冯·米塞斯分布的二面角预测自回归扩展肽链，最后通过混合优化确保结构正确性。在PepBDB和Q-BioLip数据集上的实验显示，PepHAR在肽结合剂设计和骨架生成任务中优于RFDiffusion、PepFlow等基线，例如在骨架生成中RMSD低至2.15 Å，结合位点率（BSR）达88.02%，且能有效整合预设热点残基。该研究首次将热点残基采样与自回归扩展结合，为基于结构的肽药物设计提供了可解释的生成框架，尽管长肽生成存在误差累积，但其在功能残基保留和几何准确性上的优势显著。

材料生成

1. A Periodic Bayesian Flow for Material Generation

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=Lz0XW99tE0 代码: https://github.com/wu-han-lin/CrysBFN

简介: 针对晶体生成中周期性对称建模难题，本文提出CrysBFN，首次将贝叶斯流网络（BFN）扩展至非欧几里得空间，通过引入基于冯·米塞斯分布的周期性贝叶斯流，结合熵条件机制和周期性等变图神经网络，实现原子坐标、类型和晶格的联合生成。模型通过离散-连续混合扩散过程，在分数坐标上采用包裹正态分布，晶格参数采用高斯扩散，原子类型采用离散扩散，并利用数值方法优化精度调度。实验在Perov-5、Carbon-24、MP-20等数据集上显示，CrysBFN在晶体结构预测（CSP）任务中匹配率（MR）达64.35%（MP-20），生成任务中结构有效性达100%，且采样效率较传统扩散模型提升200倍。该研究为晶体材料的高效生成提供了理论框架，尽管依赖先验结构对称性假设，但其在多任务上的性能突破为材料设计开辟了新路径。

2. Periodic Materials Generation Using Text-Guided Joint Diffusion Model

期刊: ICLR 2025 链接: https://openreview.net/forum?id=AkBrb7yQ0G 代码: https://github.com/kdmsit/TGDMat

简介: 为解决现有模型无法联合生成晶体多模态信息且缺乏文本引导的问题，本文提出TGDMat，首次将文本引导与联合扩散结合，利用周期性E(3)等变图神经网络，在逆扩散过程中融合材料文本描述（如化学式、空间群、形成能等），实现原子类型、坐标和晶格的端到端生成。模型采用离散扩散处理原子类型，高斯扩散处理晶格参数，包裹正态扩散处理分数坐标，并通过MatSciBERT编码文本特征引导生成。在Perov-5、Carbon-24、MP-20数据集上，TGDMat在CSP任务中单样本匹配率达90.46%（Perov-5），生成任务中覆盖精度（COV-P）达99.95%（MP-20），且文本引导显著降低计算成本。该研究首次实现文本驱动的晶体生成，虽对复杂文本依赖较高，但其在条件生成和多模态联合建模上的突破为数据驱动的材料发现提供了通用框架。