美国新药预算-影响分析模型的方法学综述

1.背景：

新药经济影响分析两个要素：1.成本效益分析，与现有的标准治疗利率条件相比较分析新药的增量成本和效益；2.预算影响分析，对新药治疗份额比例进行预测，以及将新药添加到混合治疗时当前所有疗法使用比例的变化，推测对疾病结果、资源使用以及费用的相关效应。

三篇已经发表的文献对预算影响分析的质量进行了评估，Mauskopf的研究发现目前对预算影响分析使用的方法各不相同，因此建立综合标准的方法势在必行；Orlewska的研究表明，对于大多数情况，评价结果与已出版的指导方针相吻合；最近的Vooren研究认为预算影响分析还没有成为一个成熟的分析工具，且大多数分析均不符合标准。在本次研究综述中，我们将重点集中在美国药物的预算影响研究，使用研究设计中七个关键要素应用指南所推荐的方法，以此有针对性的检索评价是否与推荐的相一致。

2.方法

2.1检索方法：

关键词检索，检索完成后排除非全文文摘，再经过二次筛查纳入文献，最终结果分为三个类别，急性疾病药物、慢性病药物以及成本效益和预算影响分析综合结果。

2.2预算影响模型中的关键要素

2.2.1模型结构

由疾病和治疗方法决定的模型是一个简单的成本计算方法，新药的花费计算使用稳态输入和简单的公式。当治疗序列、治疗相关或疾病相关结果在模型时间范围内成为变量，可以采用相对复杂的决策分析模型，例如决策树、队列或病人相关马尔可夫模型、离散仿真模型等。ISPOR推荐使用最简单的模型得出可靠结论。

2.2.2人口规模和特征

人口规模和疾病严重程度或其他特征（年龄、性别、新药接受程度等）的关联研究是预算影响分析一个重要因素。如果这种新药显示在模型时间范围内减缓疾病进程或降低死亡率，那么它对目标人群规模和疾病严重程度应进行直接研究或进行其他解释。这是因为人口中特定疾病严重程度的数量改变会对预算产生影响。当将新药添加到处方中，那些从前为接受药物治疗的病人寻求治疗导致的目标人群的数量变化分析也应纳入考虑。对于慢性疾病，人群分析还应考虑那些符合新药用药标准的人群转换用药方式以及新确诊的人群在模型时间范围内可能使用这种新药。

2.2.3时间范围

模型中的时间范围常根据财政需求确定而不是药品所适应的疾病持续时间。因此，急性和慢性病的时间范围可能是相同的。模型时间范围通常比较短，从3年到5年不等。这样的时间范围就限制了只发生在较长时间的疾病进程和花费之间的关系分析。

2.2.4混合治疗

混合治疗的预测变化体现在新药每年的摄取以及这种药物是否被纳入治疗标准或取代了以前的治疗方法。如果新药替代了目前的疗法，那么必须进行对治疗可信假设的分析。例如，新药的治疗份额更多得来自于仿制药而不是专利药或手术，则会使预算变得更高。

2.2.5治疗费用

与药物治疗相关的花费包括收购、管理、检验以及不良事件成本，这些都需要纳入预算影响分析，如果排除则需要提出一定的理由。已发行的预算影响分析需要包括所有这些费用种类，去为预算持有者的不同角度选择提供材料。在美国，去除财政贴现、共同保险以及共同支付的药物采购成本需要被设计分析，以此来估算符合预算持有者的财政分析。

2.2.6疾病相关成本

这一部分常常不被包含在预算影响分析中，例如当模型时间范围内不会发生疾病相关花销时。如果纳入模型，就需要根据临床试验或数据来进行分析。对于急性病和一段时间内相关花费可预测并保持相对平稳的慢性病来说，这一因素纳入较为简单。对于在模型时间范围内逐渐增大疾病相关花费的慢性病，这一变量用疾病进展模型能更好的预测。

2.2.7不确定性分析

在预算影响分析中，不同的决策者对模型的假设不同，并且他们的输入参数值往往取决于各自的健康计划。大多数模型以交互计算机程序形式开发，以此方便决策者改变关键假设并输入符合其健康计划的数值。然而，当这一成果发表时，用户灵活性就不存在了。已发表的模型以及我们的七个相关要素代表了一系列单因素影响分析或情景分析。分析中的数据测试应该包括可选值输入，这些数值会随健康计划而改变但在财政持有者眼中又是确定值。后者包括有不确定范围的所有数值以及不确定性未知的情况。

3.结果

通过关键词检索以及题目摘要匹配排除共计230篇文献，排除不能获得全文后剩79篇。我们纳入全美8篇急性病预算影响分析、27篇慢性病预算影响分析、10篇综合成本效益、预算影响分析文献。

3.1急性疾病分析

在这8个研究中，4个采用简单花费计算模型，4个采用相对复杂的决策建模。这8个模型均均假设了不变的事件人群来进行分析。[23,24,29]三个模型从假设的卫生计划来分析事件人群发病率和诊断率。[22,25,27,28]分析了特定疾病下住院人群或假设的住院病人。[26]仅仅假定分析了可能对治疗产生兴趣的住院和门诊病人。

这些研究所做的不确定性研究各有不同，7篇包含单因素影响分析，3篇包含情景分析，只有1个研究包含概率敏感分析。单因素敏感分析使用了任意百分比范围、数据驱动范围或是两者混合。

表1 急性疾病

AE：不良时间；CC：费用计算；CI：置信区间；CM：交股模型；DES：离散事件模拟；DT：决策树；GPI：血小板GpIIb/IIIa受体拮抗剂；LOS：住院时间；MCO：管理式医疗机构；NS：未说明；PCI：冠状动脉再成形术；PSA：概率敏感性分析

3.2慢性疾病分析

27篇预算影响分析可以分为两个部分：17篇临床数据显示新药不能改变死亡率或改变疾病进程；10个研究显示有作用。

显示无变化的17个研究中，[30-41]使用简单费用计算模型，其中只有[31]允许在添加新药后增加治疗人数，[42-46]使用正式决策分析。简单模型在死亡率或疾病进展率保持一致时，非常适合分析慢性病，且对使用者非常友好。决策分析模型则能够在一线药物无效或耐受时对切换、停药等做出分析。10个研究中，死亡率和疾病进展率下降，其中8个模型使用简单花费计算模型（针对晚期/转移性癌症、充血性心衰），2个使用决策分析模型。这些研究都是针对假设的健康计划所做。[55,56]仅仅应用一个事件人群，那些在研究开始的第一年新确诊的病人且不考虑他们会转变药物疗法。

表2 慢性疾病

AE不良事件, AML急性髓细胞白血病, CC成本计算, CV心血管事件, DBA数据库分析, DES离散事件模拟, DRC药物相关并发症, DT决策树,GI胃肠疾病, IUD子宫环, LDL-C低密度脂蛋白-胆固醇, MCO管理式医疗机构, MM Markov模型, NSAID非甾体类抗炎药, PA绿脓杆菌

3.3联合成本效应和预算影响分析

从这些研究分析中看，预算影响研究分析中的模型设计，假设，数值输入以及结果描述均不足以完成建模[57-66]。尽管成本效益学研究信息相对较为充足，但关于受分析人群特性，治疗方式变化等仍没有充分表明。在这些研究中，仅有一篇对不良事件进行了费用成本分析，其他研究并为对这一项缺失做出解释。

表3 成本效益学及预算影响分析

AE：不良事件；BIA：预算影响分析；CC：成本计算；CD：克罗恩氏病；CEA：成本效益分析；CORE：结局研究中心；DT：决策树；MCO：管理式医疗机构；MM：Markov模型；MS：多发性硬化

4．讨论

本次研究发现，除了已出版的预算影响研究指导方针外，本文评价的研究在对模型七个要素的描述中均存在较大差异。表4中给出了我们的模型推荐设计以及一些常见缺陷与不足，也提出了七个要素偏移标准的更多细节。本次研究得出结论：疾病种类（急/慢性），新疗法在模型时间内是否对疾病死亡率/疾病进展产生影响等，均会对预算影响分析造成一定影响。

目前根据ISPOR及NICE所用模型推测，在成本计算时所用模型应尽可能简单，因此，CC法应首先被考虑用于预算影响分析。而正式决策分析模型（决策树，Markov模型，离散事件模拟）能够解释治疗时的转变，例如治疗方式转变，终止治疗以及疾病结局随着时间的改变。但应用CC计算又会更容易造成可信度的偏移。事件人群和发病人群的特性、吸收速率及效用均会对预算影响分析产生影响。人口动态需要被纳入研究的另一个原因是，治疗人群数及特性在模型时间内会随死亡率降低、疾病进展减缓而有所改变（稳定百分比、疾病进展或疾病不同周期）。在CC模型中，这一效应能够通过设定使用新药或不使用新药的治疗人口数不同来体现。

关于混合治疗，许多研究将新药加入混合治疗来反应影响，但一些研究中新混合疗法（X%患者使用A药；Y%患者使用B药；Z%患者使用C药）未被指明。另外，治疗比例份额的再分配很少被提及，往往提到是新药与现行疗法等比例混合，但没有解释其原因。

情景分析能够让预算持有者看到输入参数可选择的组合，但这种组合形式对研究要求较高，而不是仅仅最好的或最坏的情景。单因素敏感性分析则指示了改变一个参数带来的影响效应，这一分析的范围应当符合输入值的常理或根据预算利率来确定，任意武断的±10或±50 %都是不合理的。

表4 推荐方法总结及预算影响分析不足

AC：急性疾病；CC：慢性疾病

从10篇联合应用研究分析，一个模型中同时包含成本效益分析和预算影响研究，会使模型呈现的新药经济学评价较为复杂，因此我们认为预算影响研究模型应当尽可能保持简单。但当成本效益模型足够简单或单独的预算影响研究不能得出可靠结论时，联合分析是更好的选择。

通过本次研究，我们认为，因为疾病和治疗的多样性，一些模型设计的变化是不可避免的。根据疾病种类（急/慢性）、新药可能疗效（是否对死亡率、疾病进程产生影响）这些原因，推荐模型可能会发生改变。在进行预算分析或预算参考时，考虑以下问题可以更好得避免一些常见错误：

1.模型设计是否考虑了导致治疗人群数量和特性随时间改变的治疗相关和疾病相关费用

2.模型设计是否考虑了加入新药后产生的随时间改变的治疗相关和疾病相关费用

3.模型设计是否考虑了与治疗相关的收购、管理、监管、不良事件费用，如无则需给出未计入理由

4.研究是否给出包含数据角度或预算持有者角度的综合单因素敏感性分析范围

5.研究是否给出了可能被不同财政部门参考的多种情景分析

本次研究还发现，在这45个US预算影响分析中，40个由企业发起或有企业参与研究，这很有可能会导致分析研究的偏倚。在美国，参数并没有标准来源，主要包括现行药物和新药预测治疗分配、接受积极治疗的患病人群、新疗法变化、药物采购费用、敏感性分析等。

5.结论

目前预算影响分析的过程仍然存在差异，即使是同种类疾病或对同类人群产生相同效益的新药物的预算影响分析也存在方法上的差异。因此，在研究时必须对模型中各个要素进行精密分析确保他们都是符合推荐准则的，以此来确保能够协助健康计划制定。