制药革命：人工智能将如何打破26亿美元的新药成本魔咒

根据塔夫斯大学（Tufts University）药物开发研究中心30多年来的统计数据，目前每一个新药的研发成本大约为26亿美元，平均耗时14年。不断升高的研发成本促使制药公司探索新技术，提升研发效率和转化成功率。

在新技术中，人工智能(Artificial Intelligence, 以下简称AI) 被制药公司寄予厚望。新药研发如此复杂，以至于人类大脑无法理清所有环节的联系，而我们在理解生物学各个环节的局限性也导致了新药研究的低效。

在其他领域，AI已应用于软件识别图像，模拟对话，自动驾驶，生成游戏，以及谱写音乐等。但在医药研发领域，AI应用还相对滞后。

除了算法和数据，AI应用于医药研发更重要的是落地场景的选择，把科技和传统医药结合起来。AI可以应用在锁定致病蛋白质、筛选对蛋白质起作用的药物成分、评估药物成分的安全性并决定合成方法、制定临床试验计划等等。

在这些应用层面上，国际药企和AI初创企业的战略合作可以给后续行业应用提供想法和范本。

图1. 新药的研发成本不断升高，现在总额大约为26亿美元

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AI带来的改变

从广义上来说，药物研发分为两个大的阶段，临床前研究和临床研究。临床研究是将新药用于人体来验证新药的安全性和有效性。临床前研究的两大步骤是找到药物靶点和活性化合物。

从药物靶点来说，AI可以大大提高药物靶点选择的效率。

在2017年7月，世界制药巨头葛兰素史克（GSK）和初创企业Exscientia签订了一项合作协议：借用后者的AI技术搜索10个疾病相关靶点的候选药物。3Exscientia的药物研发能力建立在一个AI平台上，这个平台能搜索和模拟药物靶点，设计和评估新化合物。

确定药物靶点以后，药企便开始寻找与这个靶标有较强结合能力的合适的分子。

在形成晶体的过程中，药物分子以及其他辅助成分（比如溶剂、凝胶和其他小分子等）通常具有多种空间排列方式，不同排列方式则构成不同的晶型。比如，金刚石和石墨，都是碳的同素异形体，但因为晶体结构的不同，使他们成为了不同的物质，价值也天差地别。

从筛选活性化合物来说，AI可以通过算法和发展很快的云端计算进行精确的预测，来提升整个研发过程的效率。

举个例子，药物分子及其形成的不同晶型是一个立体的三维结构，计算分子内部以及分子-分子之间的力可以得知热力学稳定性。AI可以通过量子化学计算，计算药物分子的相互作用，评估所有的三维可能，从而进行准确的晶型预测。4

除了预测晶体结构以外，AI还可以根据靶点虚拟构建药物分子。

初创企业InSilico Medicine使用生成式对抗网络（GAN ）来构建药物分子。不同于传统制药需要通过不断实验试错来寻找化合物，AI算法虚拟产生合适的化合物分子，以此减少寻找有潜在药物特性物质的时间和其他成本。

除了上述提到的药物靶点筛选和构建新型药物外，AI还可以用于药物有效性/安全性预测，精准医疗，筛选生物标志物，和新型组合疗法。

除制药外，AI在精确诊断领域的极大潜力也不容忽视。

2017年，谷歌、谷歌大脑与Verily公司联合开发了一款能用来诊断乳腺癌的AI，通过将病理切片处理成数码图像的方式，提供大量肿瘤组织和正常组织的病理切片，供AI学习。惊人的是，在“人机大战”中，一位资深病理学家花了整整30个小时分析了130张切片，却以73.3%的准确率完败准确率达88.5%的AI。

盘点药物研发AI公司

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AI用于构建新型药物分子：Insilico Medicine

商业模式：研究靶标生物大分子的结构来进行药物分子设计

核心技术：GANs 通过使用两个竞争神经网络模型，创建不同于真实数据的新数据，从而训练新的分子结构的方法，能大幅度减少寻找有潜在药物特性物质的时间和成本

成功案例：设计出的化合物与Novartis、Champions Oncology等企业有深度合作

合作公司：GSK，NVIDIA，Novartis，J&J

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AI用于筛选生物标志物：BERG Health

商业模式：筛选多达25万个疾病组织样本来寻找早期癌症的新生物学指标和生物标记

核心技术：首先对患者的生物标本（如乳腺癌切片）基因测序，这些生物指标数据将与患者的已知病史结合起来送入AI平台，并利用数万个数据点建立起健康及患病组织的不同模型。最后AI算法找出横跨这些模型的生物标志物或药物靶点

成功案例：一个生物标志物已经作为药物研发（癌症药BPM31510），并拿下和美国国防部，西奈山医院的科研合同

合作公司：AstraZeneca, Sanofi, Mount Sinai, MD Anderson Cancer Center

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AI用于新药有效性/安全性预测：Atomwise

商业模式：为制药公司、创业公司和研究机构提供候选药物预测服务

核心技术：用深度学习神经网络分析化合物的构效关系，识别医药化学中的基础模块，用于新药发现和评估新药风险

成功案例：仅用时一周模拟出两种化合物有前景用于埃博拉病毒治疗

合作公司：Merck，Abbvie，Stanford University

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AI用于精准医疗：Lantern Pharma

商业模式：通过AI找到被弃药物的临床人群药效，缩小目标人群进行研发，从而缩减新药研发在临床实验的周期与成本

核心技术：基因组学和AI的结合，利用AI来综合分析基因数据，提高药物与癌症患者的匹配度

成功案例：Irofulven-1 成功被客户 license-out

合作公司：MGI，EIS

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AI用于药物挖掘: BenevolentAI

商业模式：将AI应用于医学研究的数据库来快速筛选和组织数据。利用深度学习软件摄取、分析信息，找出关联并提出相应的候选药物，进一步筛选具有对某些特定疾病有效的分子结构

核心技术：通过深度学习和自然语言处理理解和分析大量的生物科学信—专利，基因组数据，生物医学期刊，和数据库每天上传的10,000多份出版物

成功案例：已经获得了一定数量的临床阶段的新药物，以及相关专利的独家许可证

合作公司：Sheffield Institute for Translational Neuroscience，MRC Technology

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AI用于新型药物靶点和组合疗法：IBM Watson

商业模式：将Watson的超级计算能力用于其研发新型抗癌药中

核心技术：分析大量公开的可用数据以及公司自己的数据，不断假设药物靶点，然后实时交互得到有证据的结果。主要用于免疫肿瘤领域新药物靶点的发现，组合疗法的研究，和患者的治疗策略

成功案例：IBM Watson Health和辉瑞签署协议来加快研发新型抗癌药，已经有化合物在临床实验阶段用于帕金森症（targeting L-Dopa-induced dyskinesia)

合作公司：Pfizer

结语

在中国进入WTO以前很长一段时间，我们几乎完全走仿制药路线，原创药物很少。而进入WTO以后，跨国制药集团的新药上市的多元化和高频率对我国药企冲击很大，但是从另一个角度想，新的贸易格局也为我们创新原研药物提供了一个很好的机会。

有一些跨国药企已经有很成熟的化合物研发管道（Pipeline），新药研发是一个厚积薄发的过程，在传统的研发体系下没有Pipeline的经验累积对新的原研药企业是很大的障碍，而AI可能就是那条可以实现弯道超车的高速公路。

参考资料：

1. Tufts CSDD R&D Cost Study, 2014.

http://www.cn-healthcare.com/article/20161017/content-486371.html

2. 生物技能树，“为什么需要AI来辅助肿瘤研究？”

http://www.biotrainee.com/forum.php?mod=viewthread&tid=2180&page=1&authorid=289

3. 生物探索，“10种疾病的靶点！GSK 4300万美元里程碑支付这家初创企业的AI技术。” http://www.biodiscover.com/news/product/724315.html

4. 机器之心，“将量化计算和 AI 用于药物固相筛选与设计，晶泰科技拟降低不断攀升的药物研发成本。” https://www.jiqizhixin.com/articles/2017-08-31-19

本期作者：张阳

本科毕业于麦卡莱斯特学院，硕士毕业于耶鲁大学。目前在复星医药做战略规划，主要研究前沿科技在医疗行业领域的应用。