TIGIT 退潮：一个免疫靶点为何没能复制 PD-1 的成功

解读：MindDance 原文链接：https://www.owlposting.com/p/the-ballad-of-tigit

PD-1 和 PD-L1 抑制剂把肿瘤免疫治疗带进了一个新阶段。对很多实体瘤来说，免疫检查点不再只是实验室概念，而是可以进入一线治疗方案的临床骨架。

随之出现的自然问题是：如果松开一个免疫刹车有效，那么再松开另一个刹车，能不能让更多患者获益？

TIGIT 就是在这个问题里被推到前台的。

它不是一个缺乏生物学依据的靶点。早期机制研究提示，TIGIT 在肿瘤浸润的 CD8⁺ T 细胞上高表达；在肿瘤和慢性感染模型中，同时阻断 TIGIT 和 PD-L1，可以增强 CD8⁺ T 细胞的效应功能。再加上 PD-1/PD-L1 赛道已经证明免疫检查点可以成为重磅药物，TIGIT 很快从一个机制假说变成了大型临床开发计划。

Abhishaike Mahajan 在 Owl Posting 上写的《The ballad of TIGIT》，回顾的正是这条路线如何从清晰的生物学叙事、漂亮的早期临床信号，走到多家公司、多项 III 期试验连续失利。它值得重新看，不只是因为 TIGIT 这个靶点本身，也因为它呈现了肿瘤免疫药物开发里一个更普遍的问题：当机制、早期数据和商业节奏彼此强化时，临床证据该在什么时候让人停下来。

它到底想解决什么

PD-1/PD-L1 抑制剂的问题很明确：有些患者反应深而持久，但并不是所有患者都会反应。即使在 PD-L1 高表达的肿瘤中，也仍然有相当一部分患者不能从单药免疫治疗中获益。

TIGIT 的设想，是在 PD-1/PD-L1 之外，再解除一层免疫抑制。

从功能上看，TIGIT 是免疫细胞表面的一个抑制性受体。它会与肿瘤微环境中的配体结合，其中常被讨论的是 PVR，也叫 CD155。这个轴线还牵涉到另一个受体 CD226。粗略说，CD226 更像是帮助 T 细胞和 NK 细胞发挥攻击功能的信号，而 TIGIT 会压低这条信号。

所以，TIGIT 药物的任务不是直接杀伤肿瘤细胞，而是调整免疫细胞在肿瘤微环境里的状态。更具体地说，是希望让已经被 PD-1/PD-L1 抑制的免疫反应，再少受一层 TIGIT 相关信号的限制。

这个逻辑和 PD-1/PD-L1 联合用药天然相连。单独解除 TIGIT 未必足够，但如果 PD-L1 这道刹车已经被松开，再把 TIGIT 这道刹车也松开，理论上可能让 T 细胞重新进入更有效的抗肿瘤状态。

为什么这个问题一开始看起来值得押注

真正让 TIGIT 进入大规模开发的，不只是机制研究，而是 Roche 的 CITYSCAPE 试验。

CITYSCAPE 是一项随机、双盲 II 期研究，纳入 135 例一线 PD-L1 阳性的局部晚期不可切除或转移性非小细胞肺癌患者。试验比较的是 tiragolumab 联合阿替利珠单抗，与安慰剂联合阿替利珠单抗。

这里的设计很有代表性。tiragolumab 是抗 TIGIT 抗体，阿替利珠单抗是抗 PD-L1 抗体。也就是说，它并没有把 TIGIT 当成一个孤立靶点，而是从一开始就把它放进 PD-L1 治疗框架里。

早期结果确实给了行业很强的信号。Roche 后续公布的更新数据显示，在整体人群中，联合组的客观缓解率为 38.8%，对照组为 20.6%；中位无进展生存期为 5.6 个月，对照组为 3.9 个月。更引人注意的是 PD-L1 高表达人群，联合组客观缓解率达到 69.0%，对照组为 24.1%；中位无进展生存期为 16.6 个月，对照组为 4.1 个月。

这些数字的意义不只是联合组更高。

差距主要出现在 PD-L1 高表达人群里，这让结果看起来符合机制预期。PD-L1 高表达意味着 PD-L1 轴线可能更参与肿瘤免疫逃逸，而 TIGIT 联合 PD-L1 阻断正好被认为是在这个免疫环境里增加一层释放。对药企来说，这种早期信号很容易被理解为可扩展的治疗模式。

2021 年，FDA 授予 tiragolumab 联合阿替利珠单抗突破性疗法认定，用于一线治疗 PD-L1 高表达、无 EGFR 或 ALK 基因变异的转移性非小细胞肺癌。这一步进一步放大了 TIGIT 的可信度。

问题为什么会出在这里

TIGIT 最麻烦的地方，在于它不是一个单线条开关。

一个靶点如果只出现在需要被清除的细胞上，药物设计会相对直接。但 TIGIT 所在的位置更复杂。它出现在不同免疫细胞群中，包括调节性 T 细胞、耗竭样 T 细胞和 NK 细胞相关状态。不同细胞群在肿瘤微环境中的作用并不相同。

这会带来一个困难：阻断 TIGIT 可能解除抑制，也可能改变本来需要保留的免疫细胞功能。某些设计希望通过抗体的效应功能清除 TIGIT 阳性的免疫抑制细胞，但如果同样影响到仍有抗肿瘤能力的效应细胞，收益就会被抵消。

这也是 TIGIT 比表面叙事更难的地方。它看起来像另一道免疫刹车，但真实系统里，刹车、油门和不同细胞群混在一起。解除一个信号，不等于整个免疫反应都会朝治疗者希望的方向移动。

临床方案是怎么被推开的

TIGIT 的开发路径，很快进入了典型的大适应症、多组合、并行推进模式。

Roche 围绕 tiragolumab 启动了 SKYSCRAPER 系列研究，覆盖非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食管癌等多个方向。Merck 推进 vibostolimab，与 pembrolizumab 组成固定剂量或联合方案。Arcus 和 Gilead 推进 domvanalimab，试图用不同抗体设计绕开一些潜在机制风险。Novartis、BeiGene、GSK、iTeos 等公司也以不同方式进入 TIGIT 赛道。

这种组织方式本身可以理解。

如果一个靶点有可靠机制，又在随机 II 期中出现信号，尽快进入多个 III 期试验，可以抢占治疗线和适应症窗口。尤其在肿瘤免疫领域，联合治疗经常需要提前布局，因为单个读数可能决定整个赛道的估值和合作结构。

但问题也在这里。CITYSCAPE 是 135 例患者的 II 期研究，最强信号来自亚组。它可以支持继续验证，却很难支撑整个领域同时进行大规模、跨适应症押注。早期信号越符合故事，越容易让行业忽视它仍然只是早期信号。

旧方案为什么过不了终点

后来的 III 期结果没有沿着 CITYSCAPE 的方向走。

Roche 的 SKYSCRAPER-02 首先给出负面结果。这个试验评估 tiragolumab 联合阿替利珠单抗和化疗，用于一线广泛期小细胞肺癌。结果显示，无进展生存期没有达到共同主要终点；总生存期在中期分析时也没有达到，后续达到统计显著性的可能性被认为较低。

随后是 SKYSCRAPER-01。这个试验最接近 CITYSCAPE 的核心设想：在 PD-L1 高表达的一线非小细胞肺癌中，比较 tiragolumab 联合阿替利珠单抗，与阿替利珠单抗单药。试验纳入 534 例患者。2022 年，Roche 公布该研究未达到无进展生存期共同主要终点；2024 年最终总生存期分析也没有达到主要终点。

更刺眼的是 SKYSCRAPER-06。它评估 tiragolumab、阿替利珠单抗和化疗组合，对比 pembrolizumab 联合化疗，用于一线非鳞状非小细胞肺癌。结果不只是没有获益，联合组还显示出较对照组更差的疗效趋势。Roche 公布的无进展生存期风险比为 1.27，总生存期风险比为 1.33，并表示将停止该研究。

Merck 的 vibostolimab 也没有把问题限定在 Roche 单一分子上。KEYVIBE-010 在高危黑色素瘤辅助治疗中因无复发生存期徒劳而停止；KEYVIBE-008 在广泛期小细胞肺癌中因总生存期徒劳而停止，同时联合组不良事件和免疫相关不良事件更多；到 2024 年底，Merck 宣布停止 vibostolimab 临床开发项目。

这里需要克制地看结论。上述结果不能证明 TIGIT 在所有生物场景里都没有作用。它们更严格地说明：以当时主流抗 TIGIT 抗体为核心，叠加 PD-1/PD-L1 抑制剂和化疗、面向较宽实体瘤人群的开发路线，没有在关键随机试验中稳定复制早期收益。

上表显示，TIGIT 的临床问题不是单一适应症、单一公司或单一分子的偶发失利，而是多个组合策略在随机对照试验中连续没有复现早期信号。

换一种抗体设计能不能绕开问题

在 tiragolumab 等项目失利后，一个重要解释集中到抗体的 Fc 区。

抗体可以简单理解为两部分。上端负责识别并结合目标，这部分通常称为 Fab；下端负责与免疫系统其他成分相互作用，这部分称为 Fc。Fc 区如果具有效应功能，可能触发抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，也就是 ADCC。

在 TIGIT 场景中，Fc 功能有两种可能。

一种可能是有利的。如果抗体清除了 TIGIT 阳性的免疫抑制细胞，例如部分调节性 T 细胞，抗肿瘤免疫可能增强。

另一种可能是不利的。如果 TIGIT 也标记了一部分仍然需要保留的效应 T 细胞或 NK 细胞，Fc 介导的清除就可能伤到抗肿瘤反应本身。

这就引出了 Fc 静默抗体的设计。所谓 Fc 静默，是通过工程化改造降低 Fc 区与免疫效应机制的连接，让抗体主要负责阻断 TIGIT 与其配体的相互作用，而不强烈触发细胞清除。

domvanalimab 就属于这一思路。它试图把问题收窄到信号阻断，避免因 Fc 效应带来的细胞群误伤。

但 STAR-221 的结果让这个解释也变得不够充分。该 III 期研究比较 domvanalimab、抗 PD-1 抗体 zimberelimab 和化疗的组合，与 nivolumab 和化疗标准方案，用于一线 HER2 阴性晚期胃癌和食管癌。2025 年底，Gilead 和 Arcus 宣布研究停止，原因是中期总生存期分析没有显示联合方案优于标准治疗，继续随访获得阳性生存获益的可能性较低。

这并不意味着 Fc 设计无关。它意味着把 TIGIT 失败完全归因于 Fc 功能，已经解释不了全部临床事实。Fc 可能是变量之一，但不是足以单独扭转结果的变量。

结果到底说明了什么

TIGIT 的故事里，有几个层次需要分开。

第一，早期机制和早期临床信号都是真实存在的。2014 年的机制研究、CITYSCAPE 的随机 II 期结果、PD-L1 高表达人群中更强的疗效差距，都不是凭空想象。TIGIT 不是一个没有理由被开发的靶点。

第二，早期信号没有在更大规模、更加严格的 III 期环境中稳定转化。尤其是 SKYSCRAPER-01 这样接近原始假说的试验失败，让问题不再容易归结为适应症选错。

第三，不同抗体设计路线都遇到了压力。完整 Fc 功能的项目没有跑出来，Fc 静默项目在关键 III 期中也没有成功。这削弱了单一工程解释的说服力。

第四，联合免疫治疗的风险经常被低估。增加一个免疫调节点，可能提高疗效，也可能增加毒性、导致停药、破坏原本有效的免疫平衡。SKYSCRAPER-06 中联合方案劣于标准 pembrolizumab 加化疗的趋势，Merck 项目中更高的免疫相关不良事件，都提醒我们：免疫系统不是简单叠加的模块。

从行业层面看，TIGIT 也暴露了肿瘤药物开发中的从众成本。BMJ Oncology 相关分析估计，从 2016 年 5 月到 2025 年 9 月，21 家公司、30 个 TIGIT 抑制剂进入临床开发，涉及 220 项试验、接近 4.9 万名患者，估算投入达到 31 亿至 36 亿美元。这个数字的意义不只是钱，而是患者时间、研究资源和临床试验容量被集中押在一个尚未充分验证的假说上。

往后看，问题该怎么问

TIGIT 退潮之后，最容易得出的结论是这个靶点失败了。但这句话还不够精确。

更准确的说法是：主流抗 TIGIT 抗体在多个大适应症、多个 PD-1/PD-L1 联合框架下，没有证明自己能稳定改善关键临床终点。这个结论已经足够严肃，也足够改变开发策略。

未来如果仍有人推进 TIGIT，问题不应再是能不能再做一个更大的 III 期，而应是有没有更具体的生物学场景。哪些肿瘤微环境真正依赖 TIGIT-CD155-CD226 轴线？哪些患者的效应细胞仍可被重新激活？哪些细胞群应该被保留，哪些细胞群应该被清除？Fc 功能在特定人群中到底带来净收益还是净损害？

这些问题没有被早期大规模开发充分回答。

TIGIT 给肿瘤免疫领域留下的教训并不复杂。一个靶点可以有合理机制，可以有漂亮的早期曲线，也可以拥有强大的商业逻辑。但在随机、对照、足够大的临床终点面前，这些理由都只是继续验证的起点，不是成功的替代品。

PD-1/PD-L1 的成功让行业相信免疫刹车可以成药。TIGIT 的退潮提醒我们，并不是每一个看起来相似的刹车，都能转化成同样清晰的治疗收益。真正困难的地方，不在于找到下一个免疫检查点，而在于知道什么时候一个合理假说已经被临床数据要求重新提问。

参考文献

https://www.owlposting.com/p/the-ballad-of-tigit