基于大语言模型的模块化药物发现智能体：从数据提取到分子优化的全流程自动化框架

Large Language Model Agent for Modular Task Execution in Drug Discovery

期刊: arxiv 链接: https://arxiv.org/abs/2507.02925 代码: https://github.com/hoon-ock/AgentD 简介: 该论文提出了一个由大语言模型（LLMs）驱动的模块化框架 AgentD，用于自动化和简化早期计算药物发现流程中的关键任务，其创新点在于通过整合 LLM 推理与领域特定工具，实现了多任务的无缝协同。该框架以 GPT-4o 作为核心推理引擎和自然语言接口，结合多种外部工具和数据库，执行包括生物医学数据检索、领域特定问答、分子生成、性质预测、性质感知分子优化和 3D 蛋白 - 配体结构生成在内的六大任务。在针对淋巴细胞白血病中 BCL-2 靶点的案例研究中，AgentD 自主检索了相关生物分子信息，生成了化学多样性的种子分子，预测了 67 种 ADMET 相关性质并进行了迭代优化，经过两轮优化，QED>0.6 的分子从 34 个增加到 55 个，通过至少四项药物相似性规则的分子从 29 个增加到 52 个，还利用 Boltz-2 生成了 3D 蛋白 - 配体复合物并提供结合亲和力估计。该研究表明，AgentD 能有效支持分子筛选、优先级排序和结构评估，其模块化设计为 AI 辅助治疗发现提供了可扩展的基础。

药物研发领域正面临着前所未有的挑战与机遇。一方面，传统研发流程动辄耗时十余年、耗资超20亿美元的现状亟待改变；另一方面，AlphaFold等AI工具的突破性进展，为计算驱动的药物发现开辟了新路径。在这一背景下，卡内基梅隆大学团队提出的AgentD框架，通过大语言模型（LLM）与领域工具的深度融合，构建了一套完整的早期药物发现自动化解决方案，其创新性与实用性值得深入探讨。

研发痛点与技术突破的必然性

当前计算药物发现工具存在显著的"碎片化"问题：分子对接、QSAR建模等方法虽已成为标准流程，但各自局限于单一任务，需依赖专家手动整合多步骤工作流。这种分散化实施严重制约了研发效率的提升，尤其在面对多目标优化、跨任务数据关联等复杂场景时，传统方法的局限性愈发凸显。

大语言模型的成熟为解决这一困境提供了可能。LLM不仅具备强大的自然语言理解与推理能力，其与外部工具的集成潜力，使其能够作为"智能控制器"协调多任务流程。AgentD的核心创新在于：它并非简单堆砌现有工具，而是通过模块化设计，将药物发现的关键环节重构为可自主协同的任务模块，实现了从数据获取到结构生成的端到端自动化。

核心架构：六大模块构建完整研发闭环

AgentD的架构设计充分体现了对药物研发流程的深刻理解，六个核心模块既各司其职，又紧密联动，形成了逻辑严谨的工作流。

集成到 AgentD 药物发现流程中每个任务模块的关键外部工具：列举任务模块及对应的主要工具组件，如数据提取对应 UniProt、ChEMBL 等。

集成到 AgentD 药物发现流程中每个任务模块的关键外部工具：列举任务模块及对应的主要工具组件，如数据提取对应 UniProt、ChEMBL 等。

AgentD 支持的任务模块概述：在问答和分子优化任务中，输出由语言模型直接生成，而在其他任务中，最终结果由集成的外部工具产生。

AgentD 支持的任务模块概述：在问答和分子优化任务中，输出由语言模型直接生成，而在其他任务中，最终结果由集成的外部工具产生。

数据提取模块：多源信息的精准整合

该模块解决了药物研发的基础数据获取难题。通过调用UniProt数据库，AgentD可自动获取目标蛋白的FASTA序列；借助ChEMBL数据库，能检索已知药物的SMILES结构；同时通过Semantic Scholar API下载相关文献，构建全方位的知识基础。在BCL-2靶点研究中，该模块成功识别出维奈托克（venetoclax）等已知抑制剂，并同步获取其化学结构与作用机制文献，为后续研究奠定了扎实基础。

领域问答模块：基于文献的精准响应

传统LLM在专业领域常产生"看似合理实则错误"的回答，而AgentD采用检索增强生成（RAG）策略，将回答严格锚定于数据提取阶段获取的文献资源。对比实验显示，在解释"维奈托克与蛋白酶体抑制剂协同机制"时，AgentD能精准阐述ATF3/ATF4介导的NOXA转录激活等细节，而标准GPT-4o则遗漏关键通路，凸显了RAG策略在保证回答准确性上的优势。

分子生成模块：平衡探索与利用的双策略

为构建高质量初始分子库，AgentD整合了两种互补生成模型：REINVENT用于无偏探索化学空间，生成结构多样的分子；Mol2Mol则以已知药物为模板，生成结构类似物，实现靶向探索。t-SNE可视化证实，REINVENT分子分布广泛，而Mol2Mol分子紧密围绕输入药物聚类，这种"广度+深度"的组合策略，有效覆盖了潜在活性分子所在的化学空间。

性质预测模块：多维度成药性评估

该模块通过Deep-PK API预测67种ADMET属性（包括吸收、分布、代谢等），同时利用BAPULM模型评估分子与靶点的结合亲和力（pKd）。这些预测不仅涵盖Caco-2渗透率、血脑屏障穿透性等药代动力学指标，还包括肝毒性、致突变性等安全性参数，为后续分子优化提供了全面依据。

分子优化模块：基于性质的迭代升级

AgentD利用LLM内置的化学知识，针对预测出的性质缺陷进行结构优化。例如，将羟基替换为甲基可提升膜渗透性，用胺基取代磺酰胺能改善 solubility。经过两轮优化，QED>0.6的分子从34个增至55个，通过至少4项药物 likeness规则的分子从29个增至52个，整体成药性显著提升。值得注意的是，优化过程中存在性质权衡现象（如渗透性改善可能伴随脂溶性下降），提示多目标优化仍是未来需突破的难点。

结构生成模块：3D复合物的快速构建

对于筛选出的高潜力分子，AgentD调用Boltz-2模型生成蛋白-配体3D复合物结构，并输出IC₅₀和抑制剂概率等结合强度指标。这些结构为分子对接、动力学模拟等深层分析提供了基础，尽管Boltz-2的预测精度有限，但其计算效率使其成为早期筛选的有效工具。

AgentD 中每个任务模块支持药物发现流程的工作流程：展示 AgentD 内各任务模块如何支撑药物发现流程。

AgentD 中每个任务模块支持药物发现流程的工作流程：展示 AgentD 内各任务模块如何支撑药物发现流程。

基于 Mordred 衍生的分子描述符的化学空间 t-SNE 可视化：包括 AgentD 生成的种子分子（Mol2Mol、REINVENT）、基于属性优化后的优化分子、从 ChEMBL 中随机采样的 5,000 个化合物以及参考药物维奈托克。

基于 Mordred 衍生的分子描述符的化学空间 t-SNE 可视化：包括 AgentD 生成的种子分子（Mol2Mol、REINVENT）、基于属性优化后的优化分子、从 ChEMBL 中随机采样的 5,000 个化合物以及参考药物维奈托克。

分子优化示例：展示分子优化过程中，针对不同分子属性（如渗透性、毒性）改进的尝试及结果。

分子优化示例：展示分子优化过程中，针对不同分子属性（如渗透性、毒性）改进的尝试及结果。

实战验证：BCL-2靶点研究的启示

在针对淋巴细胞白血病靶点BCL-2的案例中，AgentD完整演示了从靶点信息检索到候选分子优化的全流程：

1. 1. 数据提取模块获取BCL-2的FASTA序列及已知抑制剂信息；
2. 2. 以维奈托克为模板，生成194个初始候选分子；
3. 3. 经性质预测与两轮优化，显著提升分子库的成药性；
4. 4. 对筛选出的高潜力分子，生成3D复合物结构并评估结合强度。

该案例证实，AgentD能自主完成多步骤任务，其优化后的分子库在药物 likeness指标上全面优于初始库，验证了框架的实用性。

技术特色与未来方向

AgentD的模块化设计使其具备极强的可扩展性，新工具可通过标准化接口快速集成。其采用的GPT-4o模型在科学推理任务中表现优异，结合LangChain框架实现了复杂工作流的高效管理。

未来发展可聚焦三方面：一是拓展文献来源 beyond 开放获取资源，提升RAG回答质量；二是开发多目标优化算法，平衡相互制约的药物性质；三是整合分子动力学模拟，增强结构预测的可靠性。

结语

AgentD框架代表了AI驱动药物发现的重要进展——它不仅自动化了繁琐的流程性工作，更通过LLM的推理能力实现了任务间的智能协同。对于药物研发人员而言，这一工具能显著提升早期筛选效率，将更多精力投入创造性的 hypothesis 设计与实验验证。随着技术的持续迭代，我们有理由期待，模块化LLM智能体将在加速新药研发、降低医疗成本方面发挥越来越重要的作用。

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