Nat. Commun. | 构建合成细胞：科学、挑战与未来

从分子层面组装一个合成细胞是一个极其宏伟的目标，涉及广泛的科学挑战。然而，这一领域仍处于探索阶段，研究方法甚至最终目标尚未达成一致。自下而上地构建合成细胞是一项高度跨学科的事业，需要国际间的合作。为此，来自全球的36位资深科学家和12位有潜力的青年研究人员，于2024年10月齐聚中国深圳，参加首届“合成细胞全球峰会”。这是第一次将来自非洲、亚洲、澳大利亚、欧洲和美国的合成细胞社群科学家汇聚一堂。与会者围绕挑战性理念展开了深入讨论，辩论了现有方法的局限，并共同努力建立对合成细胞研究未来方向的共识。研究人员展示了各自的研究计划、生物铸造平台以及资助项目，并致力于形成一个统一的愿景以推动该领域的发展。

2025年8月12日，昆士兰科技大学、索邦大学、马克斯·普朗克陆地微生物研究所、中国科学院深圳先进技术研究院以及上海交通大学等多方研究机构的研究者在《Nature Communications》发表题为“Building a Synthetic Cell Together”的综述文章。该文章对峰会在合成细胞前沿研究、主要科学挑战方面的成果进行了简要综述，并提出了协同推进该领域的努力方向。

背景

“合成细胞”(Synthetic cells, SynCells)通常用来指代那些经过设计、具有细胞大小并能够执行类似生命功能的系统，例如信息处理、运动、生长与分裂、信号传导或代谢(图1a)。另一种定义则认为，合成细胞是能够在特定环境中维持自身并复制，并具有开放性进化潜力的物理化学体系(图1b)。前一种定义强调通过模块化方法重构各种生物学特征，但不包括复制与进化；而后一种定义则突出一个完全互操作的合成细胞具备复制与进化的能力，而这正是探究生命演化本质的关键。

图1 合成细胞

合成细胞目前的复杂性远不及天然细胞。然而，到目前为止，仅有少数细胞功能在细胞外环境中得以重构，要实现完全整合的系统仍有大量工作需要开展。合成细胞的具体特征(即结构与功能)取决于所重建的类生命属性，以及为实现该属性所选择的结构性底盘。生命细胞的关键特征往往涉及分隔化(compartmentalization)，以及通过信息处理实现基因型与表型的耦合。此外，合成细胞的构建还包括设计具有其他类生命特征的系统，例如自供能、自驱动运动，以及在一定程度上再生自身组分。探索非天然组分(如聚合物囊泡或纳米颗粒)是合成体系相较于生物体系的一大优势，因为这些方法有望扩展合成细胞的功能，使其超越自然生命的能力。自然界的构件也可被以非常规方式利用。例如，利用DNA、RNA模块化的特性构建DNA基或RNA基的细胞骨架，建立群体性行为，甚至设计可编程的基因网络，使合成细胞能够感知环境变化并作出动态响应。

要协同开发出合成细胞，必须完成诸多任务。在峰会上讨论了三大主要科学挑战。首先，必须开发具有功能性的合成细胞模块，这些模块对于完整重现细胞行为至关重要。这需要建立能够实现可重复、模块化与可整合设计的技术，以提升不同模块后续兼容整合的可能性。其次，要克服不同研究团队基于各自专长所开发的多样化化学/合成子系统之间的不兼容性。在构建合成细胞的过程中，随着模块数量增加，如何以互操作且功能化的方式组合与整合组件，其复杂性呈指数级增长。第三，必须确保合成细胞技术免于意外或蓄意的滥用，从而使其能够得到广泛而负责任的应用。关键的合成细胞模块，其在近期所取得的进展以及当前主要挑战见表1。

表1 合成细胞模块

合成细胞模块

生长

要使合成细胞能够自我维持和复制，必须实现包括核糖体生物发生、脂质合成以及(基因组)DNA复制在内的所有必需组分的从头生产与自我复制。目前的研究进展仍远未达到实现细胞组分倍增的水平，因此这是合成细胞研究中最大的挑战之一。在这一过程中，无细胞蛋白合成(无论是基于细胞提取物，还是纯化组分系统)都将发挥关键作用。事实上，重建所有必要组分，并同时最大化无细胞基因表达的蛋白质合成能力与可控性，构成了核心难题。虽然通过生化与分子生物学研究已经鉴定出复制、转录与翻译所需的主要组分，但要实现一个在效率和可控性上可与天然生命系统相媲美甚至超越的合成中心法则，依然是重大挑战。

自主分裂

细胞分裂是一种生物物理过程，需要许多蛋白质协同作用，形成高级大分子组装体，以支持膜的大规模机械变形与重排。虽然某些分裂过程已被部分实现，例如收缩环的形成或最终胞质分裂，但一个可控的合成分裂机器尚未实现。这需要更深入的生物物理学表征，以便更好地理解和调控合成系统中的分裂过程。

代谢与物质运输

能量供应、同化代谢与分解代谢是维持生命系统远离热力学平衡的关键功能。虽然已有代谢网络在体外被重建，用于提供能量与合成原料，并且近期也与基因模块整合进合成细胞，但在代谢通量、效率，以及与共享关键代谢物的补充途径的耦合方面仍有待改进。发展可编程降解与高效循环利用系统，用于处理受损的大分子、代谢中间体或代谢产物，并结合分子燃料/废物的跨膜运输，将有助于提升整个系统的稳定性与寿命，而这些目前依然是限制因素。

合成细胞的最小合成基因组

自上而下的JCVI最小细胞项目表明合成基因组的化学合成是可行的。基于该最小化基因组(473个基因)的规模，自下而上的合成基因组若要编码所有必需功能及其时空调控，可能需要200-500个基因。然而，对一个完全功能化的最小基因组的结构理解仍极为有限。

空间组织与初始条件

细胞内部是一个微米尺度环境中高度有序的生物分子架构。为自下而上的合成细胞找到合适的“初始条件”以实现启动，是一项极具挑战性的任务。目前尚无蓝图指导我们如何以空间有序的方式在合成细胞内整合不同模块。未来的研究需聚焦于如何获得更深入的理解、更好的控制，以及更简化的空间协调视角，以成功实现合成细胞的启动。研究者已探索了共沉淀体系、乳液液滴、水凝胶、脂质囊泡和聚合物囊泡，以确保维持远离平衡态的条件，并提供进化系统所需的基因型/表型耦合。然而，它们与其他模块的兼容性、标准化、可重复性与自动化，依然是实现合成细胞的紧迫挑战。其他分隔化策略(如液-液相分离)则可能有助于在合成细胞内定位与浓缩生物分子组分，以调控生化反应。

整合及可扩展性

合成细胞要被视为“有生命”，必须具备完整的细胞周期，包括DNA复制、分离、细胞生长与分裂等过程的高度整合。当前研究多采用模块化策略，已积累大量功能模块和结构“底盘”，但如何高效整合成一个整体系统仍是重大挑战。由于可能的组合方式过多，缺乏可靠的理论框架来预测多模块系统的行为与稳健性。为此，峰会强调发展实验与计算结合的优化体系，尤其是机器学习方法，以加速设计探索。这不仅有助于系统整合，还对实现合成细胞的可扩展生产与实用化应用至关重要。

伦理、生物安全与保障

除了科学挑战外，峰会还讨论了伦理、生物安全、不平等及其他社会层面的关切。合成细胞的潜在风险之一在于：若被不当释放到环境中，可能会扰乱生态系统，或对人类健康构成威胁。另一项重要担忧是其双重用途风险，包括意外或蓄意的滥用。本次峰会的全球代表性为交流创造了契机，强调了合成细胞研究及其成果应具备包容性与可及性的重要性。峰会进一步探讨了如何通过现有法规，以及在未来合成细胞设计中“硬接入”的新型安全机制，为该领域的基础研究与新兴应用提供防护。此外，科学家们还应积极与公众沟通，以确保研究进展与监管措施能够被充分理解并共同塑造。

克服当前挑战的路径

技术的发展为应对这些挑战提供了令人振奋的机遇。一方面，借助人工智能辅助的蛋白质设计，合成细胞迎来了从头创造蛋白质的时代。例如，现在已经可以设计出具有不同细胞功能的蛋白质，以及能结合多种不同化合物的结合蛋白，这使我们能够利用全新的元素构建合成细胞，而不必仅依赖源自自然的分子。另一方面，生物铸造平台提供了集成化的“设计-构建-测试-学习(DBTL)”体系，结合了生物信息学、数学建模、大数据分析和人工智能技术，用于设计新型酶、反应网络和代谢通路，并能够实现全自动化的检测、分选和再封装，以连续、自治的方式运行。实际上，合成细胞的发展潜力已经超越了单纯的工程化设计，峰会特别强调要向定向进化策略转变，以实现系统优化与开发。最后，将计算方法与进化方法结合，有助于我们应对软物质、生物大分子及非线性动力学的多尺度复杂性。

在峰会上，提出了一种基于人工智能的自动化DBTL进化工作流程，以突破上述瓶颈。该流程从简单的囊泡表型与无细胞基因表达出发，参数空间涵盖基因型、分子组成、pH和温度等生化变量。这种方法可被视为人工智能机器学习的初级形式，能够快速扫描参数空间，并通过对表型的表征获取接近目标函数的即时信息。随后，主动学习算法会基于实验条件中生成的数据，学习最优参数并建议新的实验。类似方法已经被应用于优化来源于支原体JCVI裂解液的无细胞基因表达。实现跨实验室的标准化和定量化AI可用数据收集，是整合的关键，这需要有效且可靠的全球合作。此外，构建开放获取的数据存储库，以促进实验方案、数据及模块蓝图的共享，将有助于推动通用模块接口的建立，从而实现模块的即插即用式整合。

展望

从非生命组分构建活的合成细胞是可能的，这将改变我们对生命的理解并推动科学技术创新。合成细胞研究不仅提供探索生物学边界和开发新应用的机会，也要求确保生物安全、社会利益和包容性。为此，合成细胞研究应以开放科学的方式发展，让研究人员反思所创造知识的可能滥用，并向政策制定者提出关于合成细胞研究应如何管理的建议。下一届全球合成细胞峰会计划于2026年4月在荷兰代尔夫特举行，此外相关会议(如2025年9月在美国斯坦福的SynCell2025会议)也将有助于持续明确和聚焦这一新兴领域的目标与努力。

参考链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-62778-8

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