Drug Discov Today｜AI发现的药物在临床试验中的成功率如何？

近期，波士顿咨询公司在Drug Discovery Today上发表了一份报告：How successful are AI-discovered drugs in clinical trials? A first analysis and emerging lessons。

人工智能技术正在进入药物发现领域。因此，越来越多的药物和疫苗利用人工智能来发现。然而，这些分子能否在临床试验中取得成功仍然是个问题。为了解决这些问题，我们首次对AI-native Biotechs公司的临床管线进行了分析。在临床I期，我们发现人工智能发现的分子成功率高达80-90%，大大高于历史行业平均水平。我们认为，这表明人工智能在设计或识别具有类似药物特性的分子方面具有很强的能力。在临床II期，尽管样本量有限，但成功率达到了40%，与行业历史平均水平相当。我们的研究结果凸显了人工智能发现的分子具有临床潜力的早期迹象。

背景

药物发现是一个漫长而昂贵的过程，具有高度的不确定性。尽管采用了最新一代的实验技术，但许多发现项目仍举步维艰。即使取得成功，也往往需要多年才能完成。

人工智能有望彻底改变药物发现，因为它可以进行许多最耗时、最重复、最昂贵的计算步骤，并大大提高探索的规模。人工智能技术用于药物发现的突出例子包括：利用知识图谱挖掘OMIC和其他数据，以了解疾病生物学并确定药物靶点和生物标记物；利用生成式人工智能设计小分子；利用人工智能驱动的结构预测算法（如 AlphaFold）优化抗体和其他蛋白质的设计；人工智能驱动的药物分子再利用，等等。

在过去十年中，随着这些技术的引入，人工智能发现的药物和疫苗分子数量大幅增加。2022年，我们发现人工智能发现的小分子药物数量呈指数增长，开始与经典方法发现的小分子药物数量相当。人工智能发现的生物制剂也出现了类似的指数增长，尽管分子数量仍然较少。

到2024年初，排名前20位的制药公司都已宣布在这一领域布局。其中很大一部分是制药公司与人工智能原生生物技术公司（AI-native Biotech companies）之间的合作。因此，在过去5年中，人工智能领域的合作交易在数量和规模上都有了大幅增长。也许最重要的问题是人工智能发现的分子的质量，特别是它们在临床试验中的安全性和有效性。为了开始回答其中的一些问题，我们对全行业人工智能发现的药物和疫苗管线进行了首次分析，特别关注临床成功率。由于临床试验中的这些分子数量有限，而且该领域发展迅速，因此这在很大程度上只是一个初步分析，还需要随着时间的推移加以确认。

临床试验中人工智能发现的分子分析

为了了解临床试验中人工智能发现的分子，我们利用公开数据库审查了人工智能原生生物技术公司的研发管线。并根据其人工智能技术的主要侧重点分为以下几类：(i) 针对人工智能发现的药物靶点设计的分子；(ii) 人工智能发现的小分子；(iii) 人工智能发现的生物制剂；(iv) 人工智能发现的疫苗；(v) 人工智能改造的分子。

我们的分析显示，自2015年以来，人工智能原生生物技术公司及其在制药行业的合作伙伴已将75种分子投入临床，截至2023年，其中67种正在进行试验。在过去10年中，这一数字呈指数级增长，年复合增长率超过60%。这表明，人工智能在研发领域的"浪潮"已经在药物发现和临床试验阶段出现。但是，大多数人工智能发现的分子目前正处于I期，尽管有些已经进入II期或更高阶段。这些分子代表了广泛的治疗领域，其中肿瘤学领域尤为突出，占处于I期和II期的人工智能发现分子的50%。

图 1. AI-first生物技术公司发现的已进入临床试验的分子数量。分析包括与制药公司合作的分子，不包括与COVID-19相关的分子。(a) 按临床阶段划分的人工智能发现的分子。(b) 按发现方式划分的人工智能发现的分子。

我们还观察到越来越多样化的发现模式。2020年前，人工智能改造的分子占主导地位，但此后趋于平缓，到2023年占跨行业临床管线的15%。相比之下，其他发现模式的发展速度则有所加快。目前，人工智能发现的小分子药物所占比例最大（2023 年>30%），疫苗（∼10%）和抗体（∼5%）所占比例较小。最后，一些针对人工智能发现的靶点设计的分子已进入临床，占2023年管线的 >30%。我们注意到，后者中有许多也是小分子药物。

接下来，我们对人工智能发现分子的临床试验成功率进行了初步分析。截至2023年12 月，有24种人工智能发现的分子完成了I期试验，其中21种获得成功。这表明成功率为80-90%，大大高于从40%到55-65%不等的历史行业平均水平。

图 2. 迄今为止人工智能发现的分子在临床试验中取得的成功。分析包括与制药公司合作的分子，不包括与COVID-19相关的分子。(a) 按临床阶段划分的人工智能发现分子的临床成功率。(b) 按发现方式分列的已完成I期试验的人工智能发现的分子。

在II期，10个人工智能发现的分子已完成试验，其中4个获得成功。这意味着成功率为40%，符合30-40%的行业历史平均水平。

本分析有三点需要注意：(i) 样本规模较小，尤其是临床成功率。随着未来几年更多数据的出现，这些数字很可能会发生重大变化；(ii) 本分析仅包括人工智能原生生物技术公司的分子，包括那些与大型制药公司合作的分子，但不包括纯粹来自大型制药公司的人工智能发现的分子。因此，我们的数据并不完全详尽；(iii) 分子的分类并不相互排斥。有些分子是利用多种人工智能技术发现的，但我们只能将其归入一类。

人工智能推动药物发现的意义

我们的分析表明，在I期试验中，人工智能设计的分子的成功率可达80-90%，大大高于历史平均水平。其中一个原因可能是人工智能发现工作追求的是经过充分验证的生物靶点和途径，从而降低了靶点毒性的风险。虽然这可能是其中的一个原因，但我们也看到了一些针对新靶点的分子通过I期的早期迹象。因此，我们认为，高I期成功率并不仅仅是追求经过充分验证的生物学的结果。

另一种解释是，人工智能算法是在成熟分子系列的数据基础上训练出来的，算法能有效地进行微调和优化。目前，我们还没有足够的信息来评估这一假设，但早前的分析表明，人工智能算法已被用于探索新的化学空间，而不仅仅是对以前已知的结构进行微调。

最后，高I期成功率的原因可能是人工智能算法总体上能够设计或选择类似药物的分子，包括具有优化的ADME和安全性特征的新型分子，从而减少了I期的退出。鉴于不同发现模式的成功率都很高，我们认为这至少是部分原因。虽然现在就断言人工智能算法已经解决了一般意义上的分子设计问题还为时尚早，但我们报告的研究结果可以预示未来的可能性。同样有趣的是，在研究人工智能发现的三个在I期失败的分子时，只有一个是因为没有达到评估标准。另外两个则由于商业决策和管线优先次序调整而中止。

在II期试验中，我们的数据显示人工智能发现的分子的成功率为40%，这与历史上的行业平均水平相符。然而，当我们更仔细地研究人工智能发现的分子的II期临床数据时，我们会发现一个更微妙的情况：在II期临床后停止或中止的六个候选药物中，只有两个是由于负面结果数据造成的，其他四个候选药物则是由于业务重点转移、临床运营挑战或其他原因而停止的。我们还注意到，对于因业务原因而中止II期研究的情况，生物技术公司当前面临的经济和资金挑战可能是一个加剧因素。特别是过去几年严峻的商业环境和监管变化，如美国的《通货膨胀削减法》，可能导致了与基础人工智能技术无关的投资组合优先次序调整决定。

未来展望

我们的分析让人们对人工智能发现的分子在临床试验中的潜力有了初步的认识，或许还能让我们一窥人工智能研发的未来。为了探讨这些发现对整个行业的影响，让我们做一个思想实验。如果我们从表面价值出发，观察人工智能发现的分子在I期和II期试验中的成功率，并假设这些成功率在未来也能保持不变，再结合历史上III期试验的成功率，就会发现一幅惊人的画面：一个分子在所有临床阶段端到端的成功概率将从5%-10%增加到9%-18%。这意味着制药研发的总体生产率几乎翻了一番，将带来巨大的效益。这将使企业能够以更少的资源和成本实现相同的产出，或者在相同的资源条件下增加新药的上市总量。

除了我们在分析中已经观察到的情况外，我们有理由相信，人工智能技术还能进一步提高临床绩效，尤其是在II期和III期试验中。了解疾病的驱动因素以及识别和验证药物靶点是许多人工智能原生生物技术公司、制药公司和学术机构正在积极投资的领域。这些技术有助于缩小分子设计与临床疗效之间的差距，并进一步提高临床试验成功率，使其超过历史平均水平。归根结底，人工智能在药物研发中的应用前景是为患者提供更快、更好、更便宜的创新药物。我们已经开始看到这些技术对临床前工作流程的速度和成本产生的影响，我们的研究结果表明，这些优势也开始在临床试验中显现出来。尽管存在统计上的注意事项，但我们相信这些结果为未来的研发工作描绘了一幅引人入胜的图景。未来几年，随着人工智能发现的分子取得更多临床结果，人工智能技术将如何影响整体研发效率，我们拭目以待。

参考资料：

https://doi.org/10.1016/j.drudis.2024.104009