Nat. Commun. | 多聚体蛋白质的直接物理相互作⽤预测

作者 | 郑仰昆 审稿 | 杨崇周 指导 | 闵小平（厦门大学）

今天带来的是美国乔治亚州亚特兰⼤⽣物科学学院系统⽣物学研究中⼼的Jeffrey Skolnick课题组发表在Nature上的AF2Complex predicts direct physical interactions in multimeric proteins with deep learning。

蛋白质-蛋白质相互作用的准确描述对于理解生物系统至关重要。而AlphaFold2 (AF2)可以非常精确的计算出单个蛋白质的原子结构，但是没有证明其能否适用于预测任意一对蛋白质序列的蛋白质蛋白质相互作用能力。

对此本文设计了一个新的模型AF2Complex，通过数据的处理使得原本针对单个蛋白质序列的 AF2 模型可用于预测多聚体蛋白质复合物的结构而不需要进行重新训练。AF2Complex不需要成对的多序列比对（MSA）。它比蛋白质对接方法具有更高的准确性，并且用在多聚体蛋白质中，比 AF-Multimer（AlphaFold 的开发）也有显着的改进。此外，本文还引入了用于预测任意蛋白质对之间的直接相互作用的指标--界面分数和预测的界面 TM 分数 (piTM)来评价生成模型的置信度。

模型构造

AF2Complex 的设计如图1所示，主要分为三个部分：特征表示与组装，AF2 深度学习 (DL) 模型生成结构模型，以及最后的评价置信度。

特征表示

给定目标蛋白质复合物的查询序列，首先通过应用原始 AF2 数据管道收集每个查询的输入特征。在输入特征中，最关键的是 MSA，它是通过将属于其他蛋白质的 MSA 区域中的填充间隙（灰色）连接在一起形成的，图中的黑色短线用于区分不同蛋白质链的残基指数。单体序列的结构模板也相应地重新索引。通过将同源寡聚体视为异质序列，可以很容易地重复使用单个序列（例如来自物种的蛋白质组）的预先计算的特征，用于蛋白质‑蛋白质相互作用筛选，而无需将MSA配对或是其他额外的步骤。

生成模型

使用预训练好的AF2 深度学习模型将单个单体特征组合后进行复杂结构预测。并保存生成模型。

评价

通过界面分数和预测的界面 TM 分数 (piTM) 两个指标评估复合物形成的可能性，这两个分数取值范围都是（0，1），分数越高置信度越高。

图1 AF2Complex结构

结果分析

CASP14多聚体

AF2Complex在CASP14上的一些较难预测的目标上都取得了很好的效果，例如H1072，在参加CASP14比赛的小组中没有模型成功预测这个异二聚体的结构，而AF2Complex的TM-score评分达到了惊人的0.90。

CP17

CP17是指2018年4月30日之后发布的17个异二聚体。AF2Complex预测的17个结构中有13个在DockQ评分中是中高质量，均分达到了0.62而以对接为中心的方法只有0.25分。具体比较如图2所示。

图2 AF2Complex和其他模型在CP17上的结果比较

细胞色素 c 生物发生系统 I

本文还测定了大肠杆菌的细胞色素c程序系统I。通过将CcmFGH 与 11 种不同的 apocyt 肽一起建模来证明了AF2Complex可以测定直接的物理蛋白复合物的相互作用。

总结

本文的研究结果清楚地表明，AF2 可以以更高的准确度预测蛋白质复合物的结构，即使是和使用了AF2 预测的单体结构的对接方法相比。AF2Complex 同时预测复合物中涉及的所有蛋白质结构可以克服与刚体对接相关的问题。并且通过多个基准测试中证明，高质量的复杂的预测不需要使用配对 MSA 作为输入，这可能会降低应用程序的门槛包括应用到一些具有挑战性的案例中。此外，使用精心设计的指标界面分数或 piTM 度量来有效地预测交互对，并以此评估预测的复杂模型的置信度，可以推广这种深度学习方法来预测直接的蛋白质蛋白质相互作用。

参考资料

Gao, M., Nakajima An, D., Parks, J.M. et al. AF2Complex predicts direct physical interactions in multimeric proteins with deep learning. Nat Commun 13, 1744 (2022).

https://doi.org/10.1038/s41467-022-29394-2