诺华：被驱逐的AveXis高管自己篡改了Zolgensma数据？武田maribavirⅡ期试验击败罗氏…

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诺华：被驱逐的AveXis高管自己篡改了Zolgensma数据？

在今年三月份就收到“诺华子公司AveXis对脊髓性肌肉萎缩症（SMA）基因治疗产品Zolgensma进行数据操纵”这一丑闻警报的前提下，诺华首席执行官（CEO）Vas Narasimhan依然选择向FDA隐瞒这一情况，直到Zolgensma于美国时间5月24日获批后，AveXis在6月28日才通知FDA。这使得诺华和Narasimhan从8月份此次丑闻被媒体披露以来，一直处于舆论漩涡的中心。

诺华随即表示已于8月份解雇了两名AveXis高管，原因是他们涉嫌Zolgensma数据操纵丑闻，当时尚不清楚他们是自己篡改了数据，还是因缺乏明确指示的无意之举。

本周二（美国时间9月24），在FDA的一份正式文件中，诺华正式声称两名AveXis高管“篡改或指示其他人篡改”了数据，并指责他们延迟向FDA通报有问题的数据，称他们的举动拖慢了诺华对指控的内部调查。

诺华基因治疗部在其对FDA 483号文件的59页长的回复中说，一名告密者指控这两名高管篡改了当时用于检测Zolgensma样本的小鼠实验中获得的原始数据。

在AveXis正式向诺华提交所谓的不合格报告之前，以及在诺华通知FDA之前的几个月，内部调查的第一阶段“由于涉嫌高管缺乏合作和断然否认这些指控一直持续到今天。”诺华表示。

然而矛盾的是，AveXis前首席科学官（CSO）Brian Kaspar聘请的律师事务所Heuston Hannigan此前发表声明，“断然否认任何不当行为”，并称他“准备维护自己的权利，并相应地捍卫自己的名誉。”并反驳AveXis的描述，他说他已经“配合AveXis的内部调查”。

AveXis前任首席科学官（CSO） Brian Kaspar

在5月份内部证实了这一指控后，诺华公司因迟迟不向FDA报告数据操纵问题而饱受指责。据诺华称，它正在进行一项分两个阶段的调查，在本周二的FDA回复信中，AveXis吹嘘说，它在不到40个工作日内完成了两个阶段的调查。

据AveXis的说法，诺华于3月14日展开内部调查12天后，这名告密者一直无法接受采访。在回顾了其所说的“数万份文件和电子记录”之后，在两位高管BrianKaspar和他的兄弟Allan Kaspar——曾担任Avexis研发部高级副总裁“无法对数据的修改和不一致提供可信的解释”之后，由此调查小组认为，这些指控是可信的。

5月8日——在诺华展开内部调查的第二阶段，不合格报告开始挖掘更多细节。文件称，这一过程持续了36个工作日。

正是在这36个工作日期间，FDA于美国时间5月24日批准Zolgensma用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）!

在483号文件的回复中，AveXis强调其遵循“标准行业惯例、操作程序和先例，所有这些都支持在向FDA提交报告之前完成初步[不一致项]调查，因为没有证据表明对患者安全、产品功效或质量有影响。”

诺华公司于6月28日向FDA报告了数据操纵问题。Novartis在其483号文件的回复中，将报告时间拖延问题归咎于Zolgensma数据一致性问题的复杂性，包括Zolgensma研究涉及的大量数据，以及难以区分故意篡改行为还是因缺乏明确指示。

诺华CEO Vas Narasimhan

诺华最近承诺，在收到与数据一致性相关的“任何可信指控”后的五个工作日内，将在备案过程中通知FDA。此外，根据483号文件，诺华表示，已决定将AveXis “完全整合”到诺华的全球质控体系中，并“将加快几项关键整合行动，以确保这种整合快速有效地进行”。

“所有主要的生物制药公司都有[…]起对安全或产品质量有影响的案例，我们需要如何报告有着非常明确的指导。当没有……需要靠我们的判断以尽可能最好地管理局面，”首席执行官Vas Narasimhan在最近的伦敦投资者大会中说。

“我们在这种情况下意识到，在提交文件时，我们很难在没有被后来认为可能不是最佳判断的情况下行使这一判断。所以我们只是把判断从等式中剔除。”

这家瑞士制药商曾表示，这一小部分临床前/动物数据并不影响有关Zolgensma疗效或安全性的临床证据，FDA认为Zolgensma可继续在市场上销售。

值得注意的是，9月19日诺华公布的最新III期试验数据显示，Zolgensma可显著改善SMA患儿独立坐&站立能力。同时，诺华还发布了一则新闻，澄清了潜在的“严重不良事件”担忧——即试验患儿的死亡与Zolgensma无关。

NEJM：武田抗巨细胞病毒药maribavir Ⅱ 期试验击败罗氏的缬更昔洛韦

接受器官移植或干细胞移植后感染巨细胞病毒（CMV）是一种可能致命的危险并发症。近日，发表于《新英格兰医学杂志》的最新Ⅱ期开放标签试验显示，武田的抗CMV药物maribavir在清除患者血液中的CMV病毒方面，击败了罗氏的Valcyte/万赛维 (valganciclovir/缬更昔洛韦)。

接受移植手术的患者是最容易感染CMV的患者之一，因为他们必须服用免疫抑制药物以防止器官排斥反应。巨细胞病毒通常不会让健康人出现症状，但一旦有人被感染，病毒就会在他们体内处于休眠状态。然而，在免疫系统减弱的人体内，CMV就可以被“唤醒”，如接受移植的病人。

这项试验共招募了159名接受器官移植或干细胞移植后感染CMV的成人患者，测试了三种剂量的maribavir，并将其与缬更昔洛韦进行比较。经过三周的治疗，62%服用maribavir的患者血浆中没有检测到CMV，而在缬更昔洛韦组中只有56%。六周后，79%服用maribavir的患者清除了病毒，相比之下，缬更昔洛韦组仅67%。研究结果发表于《新英格兰医学杂志》。

“该Ⅱ期试验表明，对造血细胞移植或实体器官移植后患者，maribavir已显示出抗病毒活性，可作为治疗CMV感染的潜在药物，并显示出可降低血液中CMV的活性增殖。” 武田在一份声明中说。

武田目前已经启动了两项maribavir的Ⅲ期试验。一项将在首次感染CMV的干细胞移植患者中测试该药物，另一项将在接受干细胞或实体器官移植并出现耐药或难治性CMV感染的患者中测试该药物。第二项研究将进行头对头研究，比较maribavir与其他经典抗病毒疗法：包括Valcyte、以及1980年代和1990年代批准的三种抗病毒药物。

不过，Maribavir的安全性可能会带来挑战——67%服用maribavir的患者出现治疗相关的副作用，相比之下，服用Valcyte组仅22%。严重的副作用，如急性移植物抗宿主病、腹泻和肾功能衰竭，分别影响了10%的maribavir组和2%的Valcyte组。但对于缺乏治疗选择的难治性CMV感染者而言，在权衡利弊后依然可能会愿意选择maribavir。maribavir在美国和欧盟都是以孤儿药获批的。。

“对于移植后CMV感染的患者，尤其是那些对目前可用的抗病毒疗法耐药的CMV感染者，存在未得到满足的额外治疗需求。” Ziekenhuizen Leuven大学医学博士、首席研究员JohanMaertens说， “这些结果是令人鼓舞的，值得进一步研究maribavir作为移植后难治性CMV感染患者的有效治疗选择的潜力。”

Maribavir，也被称为TAK-620，有一个曲折的过去。2009年，由于TAK-620未能在降低骨髓移植患者CMV发病率方面击败安慰剂，ViroPharma放弃了针对CMV感染的Ⅲ期试验。Maribavir和遗传性血管水肿药物Cinryze在2013年通过42亿美元的Viropharma收购落入Shire手中，并在与Shire 620亿美元的大规模合并后最终落入武田手中。

ViroMed的DNA质粒基因疗法Ⅲ期试验失败：与安慰剂组混用实验药物有关？

近日，韩国生物制药公司Helixmith的DNA质粒基因疗法——VM202/Engensis，针对痛性糖尿病周围神经病变（DPN）的Ⅲ期试验已经错过了主要终点。Helixmith（之前被称为ViroMed）认为，此次试验失败可能与安慰剂组接受了实验药物治疗有关。

VM202是一个DNA质粒，可编码肝细胞生长因子（HGF）的两种亚型。Helixmith希望通过给DPN患者注射该药物，利用HGF的神经营养和血管生成特性来对抗与该疾病相关的神经损伤，从而减轻患者的痛苦。

为了验证这一观点，Helixmith招募了500名DPN患者，并随机分配他们在9个月的研究过程中的4个时间点接受VM202肌肉注射或安慰剂。

目前研究的主要发现是，在试验的前90天，VM202在降低疼痛评分方面并不比安慰剂好。不过，这只是故事的一部分。Helixmith声称，此次试验失败可能是由于研究过程中的一个重大失误造成的。

一项对安慰剂组人群样本的分析发现，安慰剂组中发现了VM202中使用的DNA，这表明研究人员可能对安慰剂组人群进行了实验性治疗。分析还显示，VM202队列中的一些人的VM202 DNA浓度远低于其他人。

Helixmith首席执行官KimSun-young说：“由于安慰剂与试验药物的混淆，安慰剂组患者在缓解疼痛方面表现出更强的效果，而Engensis组的受试者则表现出不良结果。”

据《韩国先驱报》报道，Kim认为，由于病人入组人数的急剧增加，试验的管理可能受到了损害。这项试验在美国的25个地点进行。Helixmith已经组建了一个小组来调查研究结果。