摘要
目的评估利福平耐药实时荧光定量核酸扩增检测技术(Xpert Mtb/RIF)对儿童结核病的诊断价值。
方法 在数据库中检索建库至2015年3月正式发表的文献,在英文数据库(PubMed、Cochrance、web of scien-ce)中检索词为“Xpert”“tuberculosis”“child”或“children”或“pediatric”;在中文数据库(中国期刊全文数据库,中国科技期刊全文数据库,万方数据库)中检索词为“Xpert”“结核”“儿童”。纳入标准:公开发表的针对Xpert Mtb/RIF的诊断试验研究,研究对象包含疑似结核病患儿。金标准为固体和液体细菌培养,能获得完整的四格表数据。排除标准,非诊断试验研究,研究对象不包含疑似结核病患儿,金标准非细菌培养,无法提取儿童的数据。两名研究者独立进行资料提取。分别采用Revman 5.3和Meta-Disc 1.4统计软件进行文献质量评价和Meta分析。
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结核病(tuberculosis,TB)是一种主要通过空气传播的烈性传染病,在全球引起死亡的原因中排名第七,其致病病原为结核分枝杆菌复合群。如感染的结核分枝杆菌数量多毒力强,同时人体抵抗力较低,就有可能发展成为重症结核病。儿童结核病约占全部结核病的10%,其中重症结核病占有重大比重,病情严重,儿童结核病整体情况较为严重。结核分枝杆菌的病原学检测是结核病诊断的金标准,常规病原学检测方法是结核分支杆菌培养和抗酸染色,但在临床应用中,抗酸染色的敏感度差,结核分枝杆菌培养周期长。将这两种方法用于排菌量少的儿童结核病患者,可能延误诊断及治疗。随着TB分子诊断技术的不断发展,新型检测方法利福平耐药实时荧光定量核酸扩增技术检测(Xpert Mtb/RIF)受到广泛关注,以全自动半巢式实时PCR技术为基础,以ropB基为靶基因。Xpert Mtb/RIF可在2h内同时检测Mtb和利福平耐药,世界卫生组织(WHO)于2011年推荐Xpert Mtb/RIF用于MDR-TB或HIV/Mtb感染高风险人群的早期检测,2013年进一步推荐Xpert Mtb/RIF用于儿童结核病和肺外结核的早期快速诊断。近年来,关于Xpert Mtb/RIF诊断价值的研究不断涌现,本研究收集相关文献,采用Meta分析评估,Xpert Mtb/RIF检测技术对儿童结核病的诊断价值,以期为儿童结核病的早期快速诊断提供参考。
资料和方法
一、文献检索
本研究在多个数据库中检索起止时间为建库至2015年3月所有正式发表的科研文献。检索语言限定为中英、文,英文检索数据库为PubMed、Cochrance、web of scien-ce。检索词包括“Xpert”“tuberculosis”“child”或“children”或“pediatric”,中文检索数据库为中国期刊全文数据库,中国科技期刊全文数据库,万方数据库,检索词包括“Xpert”“结核”“儿童”。
二、文献纳入标准和排除标准
文献纳入标准:
(1)研究设计类型:公开发表的针对Xpert Mtb/RIF检测的诊断试验研究。
(2)研究对象包含疑似结核病的儿童。
(3)确诊的金标准固体和液体细菌培养
(4)数据要求:能从全文和摘要中获得完整的四格表数据以计算敏感度和特异度。
2.文献排除标准:
(1)综述、摘要和会议论文等非诊断试验研究的文章;
(2)研究对象不包含疑似结核病儿童;
(3)研究中未采用细菌培养的方法作为确诊的金标准;
(4)无法提取儿童的数据。
三、质量评价及资料提取
本研究采用基于质量评价工具QUADAS-2的Revman5.3统计软件进行文献质量评价。由2名研究者以统一制定的资料独立提取表格进行资料提取和录入,交叉核对。提取内容包括:作者、发表年份、国家、研究对象年龄、研究期限、参考标准、样本类型,样本量,真阳性、假阳性、假阴性、真阴性。
四、统计学方法
采用Meta-Disc1.4软件进行Meta分析。录入各独立研究的诊断试验四格表数据(真阳性、假阳性、假阴性、真阴性),绘制敏感度、特异度的森林图,并采用P值和I²值评估异质性。P>0.05,无异质性;p≤0.05,存在异质性。I²<25%异质性较小,15%≤I²≤50%异质性中等,均采用固定效应模型进行分析,I²>50%异质性明显。采用随机效应模型进行分析,绘制汇总受试者工作特征曲线,并计算曲线下面积平,估计诊断方法的诊断价值。
结果
一、问献检索结果
此次研究共检索到建库至2015年3月发表的相关文献209篇,其中英文文献130篇,中文文献79篇。经阅读标题和摘要,剔除重复文献52篇(英文47篇、中文5篇),综述、评论等非诊断性试验文献127篇(英文57篇、中文70篇)。最后对其他30篇文献进行全文阅读排除无法提取儿童数据的文献十篇(英文7篇、中文3篇),未使用固体和液体培养作为金标准的文献7篇(英文文献),最终筛选得到13篇符合纳入和排除标准的文献进入Meta分析。
图1 文献纳入及排除流程表
二、纳入文献的基本特征
13篇纳入文献基本特征如表1所示。文献中的研究对象来自七个国家,其中南非六篇,中国2篇,赞比亚、马拉维、污干达和意大利各1篇,来自坦桑尼亚和乌干达两个国家的1篇。共纳入4661立临床样本,样本类型包括痰、胃液、细针穿刺物、活检组织、胸腔积液、胃液、脓液、脑脊液、尿、支气管灌洗液和鼻咽抽取物。
三、纳入文献的质量评价
采用Rebman5.3统计软件对13篇纳入文献进行文献质量评价,如果如图2所示。在偏倚风险方面,有1篇(7.9%)文献未明确提及是否纳入连续病例。有4篇(30.8%)文献未明确提出采用盲法,3.篇(23.1%)文献未明确Xpert与金标准的诊断间隔。在临床适用性方面,有2篇(15.4%)文献纳入的病例非疑似结核病的儿童,其在患者选择方面的临床适用性不明确。
四、Xpert Mtb/RIF检测对儿童结核病诊断价值的分析
从纳入文献中提取诊断实验四格表数(据表2)。
表1 纳入13篇文献的基本特征
表2 纳入13篇文献的诊断试验四格表数据
图2 纳入文献的质量评估图
用Meta-Dics1.4软件进行Meta分析。各个研究间异质性检验I²>50%(敏感度I²=68.7%,特异度I²=96%,P<0.05),提示研究间存在异质性,均采用随机效应模型进行Meta分析,通过分析得到,Xpert Mtb/RIF用于诊断儿童结核病的汇总敏感度为75%(95%CI:72%-79%)(图3)。汇总特异度为97%(95%CI:96%-97%)(图4),SROC曲线下面积为88%(图5),Xpert Mtb/RIF对儿童结核病诊断价值较高。
图3 Xpert Mtb/RIF用于诊断儿童结核病的敏感度
图4 Xpert Mtb/RIF用于诊断儿童结核病的特异度
图5 Xpert Mtb/RIF用于诊断儿童结核病的SROC曲线
五 不同类型样本的诊断效能比较
纳入研究的样本涉及痰、胃液,鼻咽抽取物,支气管灌洗液等多种类型,只有痰、胃液和鼻炎抽取物能够从2个或2个以上研究中提取完整的四格表数据。用Meta-Disc1.4软件分别对这三种类型样本的诊断效能进行Meta分析。异质性检测I²>50%(P<0.05),提示研究间存在异质性,均采用随机效应模型进行Meta分析。结果表明, Xpert Mtb/RIF对痰、胃液和鼻咽抽取物的汇总检测敏感度分别为76%(95%CI:71%-81%)、68%(95% CI: 55%-79%)和50%(95% CI: 40%-59%)汇总特异度分别为 99%(95% CI: 98%-99%)、93%(95% CI: 97%-95%)、99%(95% CI: 97%-99%) (图6)结果表明, 检测痰的敏感度最优,胃液次之,鼻炎抽取物最差;痰和鼻咽抽取物的特异度优于胃液。
六、两次取样结果与一次取样结果的诊断效能比较
在纳入的研究中,有三项采用了二次取样的方法,将这三项提取诊断实验四格表数据,用Meta-Disc1.4软件进行Meta分析。结果表明,各个研究间异质性P>0.05,提示研究间不存在异质性。通过敏感度和特异度可直接判断方法的效能。结果表明,一次取样检测的汇总敏感度为54%(95%CI:99%-100%)(图6);汇总特异度为71%(95%CI:64%-77%),汇总特异度为99%(95%CI:98%-99%)(图7)。二次取样可显著提高试验的敏感度,且不影明显影响试验的特异度,二次取样可显著提高Xpert Mtb/RIF试验的诊断效能。
图6 Xpert Mtb/RIF对痰(A)、胃液(B)、鼻咽抽取物(C)的检测敏感度和特异度
图7 一次取样(A)和两次取样(B)的敏感度和特异度
结果初次检索得到209篇文献。根据纳入排除标准最后共纳入来自七个国家的13篇文献,文献中共有4661例临床样本。数据分析表明,Xpert Mtb/RIF用于诊断儿童结核病的汇总敏感度为75%(95%CI:72%-79%);汇总特异度为97%(95%CI:96%-97%),SROC曲线下面积为88%。对于采用痰、胃液和鼻咽抽提物三种样本的研究进行Meta分析,结果表明Xpert Mtb/RIF试验检测痰的敏感度最优(76%)鼻咽提取物最差(50%),痰和鼻咽抽取物的特异度(99%)优于胃液(93%)。对采用了二次取样方法的三项研究进行了Meta分析,结果表明二次取样可显著提高试验的敏感度(由54%提高至71%),且不明显影响试验的特异度(均为99%)。
结论 Xpert Mtb/RIF对儿童结核病具有较高的诊断应用价值。
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