证据链系列之 已报道致病位点证据的参考

证据链系列之

已报道致病位点证据的参考

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背景介绍

已知致病位点证据指的是文献或相关数据库中，对特定变异作出“致病”标注的信息，有效的信息也可以大量减少遗传病检测的工作量，但如何正确使用这类信息，本期公众号将对这个话题进行讨论。

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ACMG相关证据

先复习一下ACMG中关于报道变异的相关证据

PS1：造成与明确致病位点相同的氨基酸变异（可以为不同碱基变异）

PM5: 造成与明确致病位点不同的氨基酸变异

PP5，BP6: 有知名数据（大型机构或共享数据库等）报道变异为致病，但无更多验证实验

ACMG证据说明

ACMG推荐相关数据库

从ACMG指南中可以看到，ACMG对已知变异的关注主要放在变异类型的特殊情况上，例如

PS1中，需要注意造成相同氨基酸变异的不同碱基影响剪切而非氨基酸功能。

PM5中，注意问题类似，需要注意变异的功能影响。

2

参考证据的关键问题

致病位点可信度的判断标准

参考时需要注意的陷阱

由于许多因素的影响，如实验方法，样本选择或判断标准等的缺陷，致病性报道会存在分类错误的情况（如将begin错误报道为pathogenic）

对HGMD证据可信度的研究

许多机构的致病性证据都来源于HGMD数据库，作为疾病变异信息最全的数据库之一，HGMD对遗传病研究的贡献毋庸置疑，但同时，由于HGMD的信息主要来源于文献信息，但并未对信息可信度做出评估，因此存在较多假阳性情况。

已有一些关于HGMD数据库可信度的文章，例如

1、Bell et al. (2011) 的对部分HGMD数据库中报道致病的位点进行研究，发现仅有约27%的DM数据相对可信。

2、Dorschner et al. (2013) 对HGMD数据库中239标记为DM的位点进行研究，最终得出仅有7.5%的位点可信。

文献报道的可信度

由于HGMD的数据主要来自于文献，因此文献报道的致病性位点也需要特别注意其可信度。

文献中报道致病位点的可信度还是依赖于样本来源与相关方法学的严谨性，曾经有人建议用文献的影响因子判断可信度，但已有文章证明：影响因子与致病性的可信度并无显著相关性。

3

ACMG指南的解决方法

ACMG中的可信度建议

ACMG指南中有关于致病报道可信度的说明，强调需要注意数据库中可能存在分类错误的情况，主要包括对数据库，文献及机构公开数据的说明。

对于数据库，需要注意：

1、数据库的更新状况与是否有证据审核方法

2、注意变异的展示标准及参考基因组版本等

3、注意原始数据的可信度，例如是否有sanger验证等

4、注意样本的来源信息

对于文献报道：

主要关注方法学（例如表示标准）及报道样本之间的关系（例如是否被重复报道）

对于检测机构的公开数据：

同样需要关注相关方法学问题，如报道致病的参考标准等。

存在问题

虽然ACMG提出了许多关于致病性可信度的影响因素，但尚未提出具体解决方法，因此，在实际诊断中，仍然存在证据真实性可信度判断的问题。

4

新证据框架

建立数据库审核标准

为保证数据库中相关信息的准确性，需要建立严格的审核标准，保证假阳率的要求，如clinvar数据库建立的变异证据星级制度，是一个能很好保证数据可信度的方法。

结合其他证据判断

sherloc证据框架提出，对于致病报道的位点，可以结合临床信息，人群频率等证据共同判断，增加证据可信度。

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结语

总结

1、致病性报道证据在遗传病诊断中有重要的帮助，但同时需要注意其可信度问题，否则容易造成假阳性结果。

2、数据库及文献报道致病位点需要建立可信度判断标准，帮助遗传病诊断提高结果的准确性。

个人观点

1、已知报道的致病位点可信度的判断本身也依赖于变异指南的标准，因此两者需要共同提高。

2、对于遗传病诊断来说，即使发现致病可信度高的变异位点，也需要判断与受检者疾病的相关性。

3、遗传病证据之间存在相关性，尽量不要孤立看待证据，需要利用证据之间的相关性，达到提高整体可信度的效果。

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