Science | AI 驱动的结构基础模型

AI to rewire life’s interactome: Structural foundation models help to elucidate and reprogram molecular biology

期刊: Science 链接: https://doi.org/10.1126/science.adx7802 https://zenodo.org/records/6568518 代码: https://github.com/zrqiao/NeuralPLexer 简介: 本文探讨了利用人工智能和加速计算构建 “计算显微镜”，以解析生物分子相互作用组，为分子设计和治疗开发提供新机会，其创新点在于将生成式机器学习方法应用于解决蛋白质 - 配体相互作用及构象景观等复杂问题。研究团队开发了 NeuralPLexer 生成式 AI 策略模拟蛋白质 - 配体结合景观，还开发了 OrbNet-Equi 几何深度学习方法研究分子相互作用的能量学，并通过多种实验验证了这些工具的有效性。在预测隐蔽口袋、解析蛋白质功能机制、发现新口袋和设计配体等方面，这些工具均表现出色，如 NeuralPLexer 在 KRAS-G12C 等目标上的设计成功率高于传统方法。该论文展示了结构基础模型在解析和重塑分子生物学中的潜力，为相关领域的研究和应用开辟了新路径。

在分子生物学领域，生物分子间的相互作用是生命活动的核心。从信号传递到能量转换，这些历经进化形成的精密调控网络，蕴藏着疾病治疗与分子设计的无限可能。近日，发表于《Science》的重磅论文《AI to rewire life’s interactome》，系统阐述了如何利用人工智能（AI）与加速计算技术构建"计算显微镜"，为解析和重构生物分子相互作用组提供了革命性工具。

一、生物分子相互作用解析的困境与突破方向

生物分子（如蛋白质与小分子）的相互作用是构成复杂生物组织、协调生命基本过程的基础。要理解这些相互作用，需解析其三维原子结构，但传统实验手段存在显著局限：X射线晶体学、冷冻电镜等方法虽能获得高精度结构，却受限于实验室研究的低效率——从样本制备到结构解析往往需要数月时间，难以满足大规模研究需求。

半个世纪以来，突破这一瓶颈的关键在于构建"计算显微镜"：直接从分子序列信息合成结构视图。近年来，AI驱动的蛋白质结构预测技术取得里程碑进展，AlphaFold2等模型通过学习进化约束（如多序列比对、蛋白质语言模型），借助神经网络实现了氨基酸三维结构的高精度预测，为这一目标提供了可能。

二、生成式AI在分子构象研究中的核心应用

1. NeuralPLexer：蛋白质-配体相互作用的动态解析工具

生物分子具有高度动态性，其功能依赖于多种构象状态的转换。传统"锁钥模型"假设蛋白质为刚性结构，无法解释配体结合引发的构象变化；分子动力学模拟虽能捕捉动态过程，但因需跨越能垒而计算成本极高。

针对这一挑战，研究团队开发了NeuralPLexer生成式AI策略，基于生成扩散模型模拟蛋白质-配体结合的热力学景观：

• • 从分子复合物的初始草图出发，逐步细化原子级结构细节；
• • 通过多初始猜测同步生成构象快照，覆盖完整的动态构象空间；
• • 采用模拟生物分子层级结构的神经网络，在保持物理对称性的同时，利用蛋白质-配体接触信息优化预测。

实验验证显示，NeuralPLexer在多场景中表现优异：

• • 准确预测"隐蔽口袋"（配体结合诱导产生的新型结合位点），构象分布与实验数据一致；
• • 对酶系统的构象采样通过TM-score、Q-factors等指标验证，精度超越静态模型；
• • 无需亲和力训练数据，即可通过构象预测的置信度区分强弱结合剂。

A. 展示了蛋白质 - 配体复合物的生成式结构预测示意图。B. 体现了生成式建模能够从分子构象景观中快速采样。C. 以人类 KRAS G12C 配体结合状态的预测为例，展示了 NeuralPLexer 预测所揭示的结构见解。D. 呈现了结构预测基础模型和从头分子设计方法的新机遇。

A. 展示了蛋白质 - 配体复合物的生成式结构预测示意图。B. 体现了生成式建模能够从分子构象景观中快速采样。C. 以人类 KRAS G12C 配体结合状态的预测为例，展示了 NeuralPLexer 预测所揭示的结构见解。D. 呈现了结构预测基础模型和从头分子设计方法的新机遇。

2. 从结构预测到机制解析：揭示分子功能的深层逻辑

NeuralPLexer的价值不仅在于结构预测，更在于其解析分子功能机制的能力：

• • 在酮醇酸还原异构酶研究中，模型捕捉到辅因子与抑制剂结合时N-亚结构域的闭合运动，为酶催化机制提供关键线索；
• • 对G蛋白偶联受体的构象预测，解释了其在无配体时的组成型活性，揭示了受体激活/失活的结构基础。

这些成果表明，AI模型可成为解析变构调节、酶催化等分子机制的核心工具，为理解生物功能的结构基础提供全新视角。

三、跨尺度分子研究的技术协同与创新

1. OrbNet-Equi：分子能量学的高效计算引擎

除结构预测外，分子相互作用的能量学特征是理解反应机制的关键。研究团队开发的OrbNet-Equi几何深度学习方法，实现了量子力学精度的能量计算：

• • 对主族化学体系的预测精度媲美全精度量子力学方法；
• • 计算速度提升约1000倍，可解析质子化状态、电子自旋构型等细节；
• • 为质子/电子转移路径设计提供了全面分析策略。

2. 基于"图像修复"原理的新型结合位点发现

突破已知相互作用的局限，研究团队为NeuralPLexer赋予口袋从头设计能力：借鉴AI图像编辑的"局部修复"逻辑，仅利用目标蛋白的骨架结构，即可同步预测配体结构、蛋白质序列及口袋形状变化。

在KRAS G12C（一种与癌症密切相关的突变蛋白）研究中，该方法的设计成功率显著高于传统对接算法，证明其在未表征结合位点的配体设计中具有独特优势。

四、结构基础模型的未来拓展与学科影响

随着结构预测模型精度的提升，其应用将向更复杂的生物组装体拓展，包括：

• • 化学调节剂稳定的蛋白质-蛋白质相互作用（诱导接近效应）；
• • 任意 stoichiometry 的生物组装体解析。

这些进展将推动"理性设计配体"成为可能：通过重塑蛋白质相互作用网络，恢复细胞健康状态。统一的相互作用预测模型与从头设计框架，有望在以下领域产生变革：

• • 精准调控蛋白质寡聚状态，扩大治疗窗口；
• • 设计新型变构调节剂，靶向传统"不可成药"靶点；
• • 加速从分子机制到临床药物的转化周期。

结语

该研究通过AI与结构生物学的深度融合，构建了从静态结构到动态功能、从已知相互作用到从头设计的完整研究体系。正如"计算显微镜"的隐喻所示，这些工具不仅是实验手段的补充，更重塑了我们解析生命相互作用组的认知方式——为基础研究与药物研发提供了"看见"分子动态、"设计"相互作用的能力，标志着分子生物学进入AI驱动的理性设计时代。

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