Cerebral Cortex:老年人生活方式与脑功能连接的关系及其与认知能力下降的联系

本研究探讨了参与不同生活方式活动与大范围脑功能网络连接的关系，以及网络连接是否独立于脑淀粉样蛋白水平而改善认知能力下降。参与者(N = 153，平均年龄= 69岁，包括N = 126淀粉样蛋白成像)在完成静息状态功能磁共振成像、生活方式活动问卷和认知测试后，认知正常。他们每年接受长达5年的认知测试(平均= 3.3年)。线性回归表明，认知活动参与与背侧注意网络内的连接，以及身体活动水平与默认模式、边缘和额顶叶控制网络内的连接以及全局网络内连接之间存在正相关关系。此外，较高的认知和身体活动水平与较高的网络模块化(功能网络专业化的衡量指标)独立相关。这些相关性在很大程度上独立于APOE4基因型、淀粉样蛋白负担、全脑萎缩、血管风险和认知储备水平。此外，背侧注意、默认模式和边缘网络的高连通性，以及更大的全局连通性和模块化与认知能力下降相关，与APOE4基因型和淀粉样蛋白负担无关。这些发现表明，大脑功能连接的变化可能是生活方式活动减少认知能力下降的机制之一。

1.简述

鉴于阿尔茨海默病(AD)的病理在中年开始发展，人们越来越关注识别行为的可调整方面，赋予AD神经病理学弹性，并减少其对认知的影响。目前的证据表明，生活方式因素，超越终身智力成就，如参与认知、社交或身体刺激的活动，与轻度认知障碍和痴呆症风险的降低和减少或延迟认知衰退相关。然而，关于是否有选择性的神经机制与参与这些特定的生活方式活动相关，以及这些大脑变化是否在病理存在的情况下减少认知障碍，我们知之甚少。

此前在未患痴呆症的老年人中进行的研究报告称，通过静息状态功能性磁共振成像(rsfMRI)评估，教育和智力成就的测量与大规模脑网络的功能连接有关。通过rsfMRI测量的功能连通性，反映了参与者休息时fMRI血氧合水平依赖(BOLD)信号的内在相关性。然而，在考虑到教育和智力成就后，人们参与社交、认知和身体生活方式活动的水平是否与大规模网络中的功能连接有类似的关联，目前尚不清楚。我们也不知道参与不同类型生活方式活动的水平是否与功能连接的差异模式有关，因为之前的研究只专注于单一类型的活动(即身体或社交)，据我们所知，没有研究专门调查认知生活方式活动水平与rsfMRI的关系。目前的研究旨在解决这些差距。基于这一发现，大脑功能网络的许多变异性似乎反映了相对稳定的个体特征，而不是更多的短暂因素，我们假设老年人功能连接的个体差异将与持续生活方式因素的影响有关。

先前研究发现，身体健康以及短期运动干预与未患痴呆症的老年参与者的大脑网络连接增加有关，尤其是默认模式网络。此外，之前的一项研究报告称，没有痴呆症的老年人拥有更多的社会接触和更高频率的社会接触，在几个大型网络中有更强的连接，包括额顶叶网络、感觉运动网络、视觉网络和岛叶网络。然而，目前还缺乏大规模脑网络功能连接与特定生活方式活动参与频率之间关系的系统研究。目前还不清楚不同类型的生活方式活动是否与不同网络中的功能连接有关，以及它们的潜在联系是否相互独立。此外，尚不清楚与生活方式活动相关的rsfMRI网络是否与AD病理存在的认知能力下降有关。

当前研究的总体目标有两个方面:1)测试更多参与认知、社交和身体活动(通过自我报告测量)与选择性大规模脑网络中更强的功能连接相关的假设;2)测试这些网络中更高的连接水平是否与认知能力下降相关，是否独立于或者交互与脑淀粉样蛋白(AD中积累的主要蛋白质之一)水平和APOE-e4基因型。这些关联在153名认知正常的老年人队列中进行了测试，他们是正在进行的BIOCARD纵向研究的一部分，包括126名淀粉样蛋白成像。

一个辅助目标是确定生活方式的活动参与是否与功能网络之间的连接水平相关。随着年龄的增长，网络内部的连通性趋于降低，而大规模网络之间的连通性趋于增加，提示随着年龄的增长功能专业化下降。在某种程度上，更多地参与特定的生活方式活动对大脑连接有有益的影响，我们假设它也与大规模网络之间连接的减少有关，这是通过基于图论的网络隔离和模块化测量来衡量的。此外，我们假设更大的网络隔离和模块化将与认知衰退的减少有关。

2.方法简述

本报告分析了153名认知正常的参与者在同一研究访问期间(即2天内)的rsfMRI、认知和生活方式活动数据。本次访问被认为是本研究的基线访问。其中，126名参与者还进行了正电子发射断层扫描(PET)扫描，使用匹兹堡化合物B (PiB)成像淀粉样β (a β)病理。对于这126名参与者，我们获得了长达5年的认知随访数据，并用于检查rsfMRI测量、淀粉样PET和认知改变之间的关联。由于rsfMRI扫描过程中过度的运动伪影，另外8名参与者的数据被排除在外。所有数据都是在2015年至2020年2月期间收集的。

对运动清洗预处理的BOLD数据进行进一步处理，回归出有害信号，包括全局、白质和CSF信号，以及6个刚体头部运动参数(未进行时间滤波)。利用SPM对t1加权MPRAGE图像进行分割，得到白质和脑脊液掩膜。在面罩上取白质信号和脑脊液信号的平均值。在干扰回归之后，基于Yeo等人(2011)的分区，将BOLD数据分成114个兴趣区域(ROI)。计算每一对ROI之间的互相关系数，并使用fisher-z变换将其转换为z分数，得到一个114*114矩阵的z变换值。为了量化网络功能连接，根据Yeo等人的描述，通过平均属于同一网络的z变换值，将连接矩阵从114*114减少到7*7，这产生了以下7个网络：额顶叶控制、默认模式、背侧注意、显著性/腹侧注意、边缘、视觉和躯体运动。此外，全球网络内的连通性被计算为所有七个网络的平均连通性。

使用大脑连接工具箱中实现的图论和内部MATLAB脚本，计算了反映每个受试者网络显著性(或网络分离)程度的两个度量：模块化和分离。这两种测量都是基于Yeo分区的预定义子网计算的。

3.结果

表1显示了受试者在基线rsfMRI扫描时的特征，分别为所有参与分析的参与者和PiB PET扫描的亚组。不同APOE4基因状态的功能连接测量值没有差异(所有P>0.09，未调整，共变年龄，性别和教育)。

3.1 横向结果:生活方式活动参与和功能连接

线性回归分析结果表明，认知活动的参与频率与背侧注意网络更强的连通性有关。此外，更频繁地参与体育活动与更强的默认模式、边缘、控制网络以及更强的全局网络内连通性，以及更大的模块化有联系。社交活动参与与任何功能连接测量之间都没有显著关联。在这些模型中，年长参与者的连通性和模块化程度较低，除了边缘网络，没有显示年龄相关性。受教育年限与任何连接指标无关。当每个模型只输入一个生活方式活动变量时，结果的模式是相同的(数据未显示)。

敏感性分析显示，当大脑皮层总体积、CR综合评分或APOE4基因状态作为单独模型的额外协变量时，结果也是相同的。活性变量与APOE4基因型或pib阳性指标之间无交互作用，表明活动变量和rsfMRI测量之间的关联不受APOE4基因状态或淀粉样蛋白阳性的调节。完全调整模型(同时包括年龄、性别、CR综合评分、apoe4状态、大脑皮层总体积)的结果见表2和图1，结果相同。CR综合评分与任何网络连接无关。PiB PET成像的子样本结果相同(见补充表1)。总体而言，在考虑协变量后，由个人生活方式变量解释的rsfMRI测量的方差量在4%到12%之间。

在完全调整的模型中加入生理功能和血管风险汇总评分后(见表2)，大多数活动变量与连通性测量之间的相关性仍然显著。认知活动参与与背侧注意网络连接之间的关联仍然显著，身体活动参与与默认模式、边缘、控制网络、全局连接和模块化;然而，认知活动和模块化之间的关联减弱。为了进一步探索身体功能和血管风险对rsfMRI测量的潜在影响，重新运行完全调整的模型，只包括显著的生活方式活动变量。较高的血管风险评分与较低的默认网络连接和较低的模块性相关，边缘网络连接程度更高，而更强的身体功能评分与更强的整体网络内连接和更强的模块性相关，完整模型结果见补充表2。当受试者水平运动(平均FD值)作为额外的协变量(数据未显示)纳入时，结果模式保持不变。

图1 左图显示了背侧注意网络(A)、边缘网络(B)、默认模式网络(C)和额顶叶控制网络(D)内的大脑区域。右面板显示了每个网络内剩余功能连接(y轴)与认知(A)或身体(B, C和D)活动(x轴)参与频率之间部分相关性的散点图。(E)显示了网络内部剩余全球连接和身体活动参与频率之间的偏相关散点图。(E)还显示了网络模块化和认知活动(F)和身体活动(G)参与频率之间的偏相关散点图。所有散点图都根据年龄、性别、cr -复合评分、APOE-e4基因状态和大脑皮层总体积进行了调整。

3.2 纵向结果:功能连接，APOE4基因状态，淀粉样蛋白阳性和认知改变

纵向模型1和2的结果如表3所示。时间的主效应在各模型中均不显著，这表明，在3年的随访期间，整个群体的认知轨迹平均是滞后的。然而，显著的rsfMRI时间交互表明，在这段时间内，具有高整体连接和模块化，以及在默认模式、背侧注意和边缘网络中具有高连接的个体的认知轨迹增加(所有rsfMRI时间交互均P≤0.05)，而在连接值较低的个体中认知轨迹减少。连通性度量与性能基线水平无关。控制网络的连通性与认知表现的水平或变化之间没有关联。

此外，纵向模型1显示APOE4携带者的认知综合得分随时间的推移比非携带者下降更大。APOE4与认知能力基线水平无关。除了整体连通性外，rsfMRI测量值、APOE4基因型和时间之间的三方交互作用不显著，提示APOE4基因型和rsfMRI测量与认知综合评分的变化独立相关。图2(用于全局连接和模块化)和补充图1(用于单个网络)说明了这些结果。对于全局连通性测量，三方交互作用显著，表明APOE4基因型与认知改变之间的负相关在全局连通性更强的个体中减弱(见图2)。

在纵向模型2中，rsfMRI测量、pib -阳性和时间之间没有显著的三方交互作用，提示rsfMRI测量与认知改变相关，而不受淀粉样蛋白负担的影响。PiB阳性状态往往与认知轨迹的更大下降相关(见图2，尽管PiB时间的交互作用在所有模型中均未达到显著性，见表3)。当使用连续cDVR值而不是二分式PiB阳性指标时，结果相似(数据未显示)。

图2 图中显示的是根据基线时的rsfMRI连接和APOE-e4基因状态(A)或pib阳性状态(B)，线性混合效应模型预测被分为四组的个体随着时间的推移的纵向认知复合评分的估计。

4.讨论

目前的研究首次对生活方式、活动参与和rsfMRI连通性进行了全面检查。有几个值得注意的发现。首先，我们发现，在不同的大规模大脑网络中，自我报告的更多认知和身体活动与更大的功能连接有关。具体来说，认知活动与背侧注意网络有关，身体活动与默认模式、边缘和额顶叶控制网络，以及更大的全局网络内连接有关。此外，更强的认知和身体活动投入与更强的网络模块化独立相关。这些关联独立于APOE4基因型和淀粉样蛋白负荷，并在很大程度上独立于整体脑萎缩、血管风险、身体功能和CR水平。其次，背侧注意、默认模式和边缘网络的高连通性，以及更大的整体网络内连通性和网络模块化与认知能力下降相关，与APOE4基因型和脑淀粉样蛋白负荷无关。

结合先前的证据表明，老年人网络内的连接性和网络模块化程度降低，这些发现表明，更频繁地参与认知和身体刺激活动可能会抵消年龄对大规模大脑网络内部和之间功能连接性的负面影响。此外，认知和身体活动水平对大脑功能和认知能力的有益影响似乎在很大程度上独立于淀粉样蛋白病理和晚发型AD的主要遗传风险因素。虽然还需要进一步的研究来证实更多的参与认知或体育活动确实与较小的网络内连接和网络模块化纵向下降有关，但这些发现支持了这样一种观点，即大脑功能连接的改变可能是生活方式活动参与影响认知损伤和下降的一种机制。使用中介模型的研究对于评估这一假设以及将生活方式活动与功能连接和认知变化联系起来的潜在机制至关重要。

参考文献：Association of Lifestyle Activities with Functional Brain Connectivity and Relationship to Cognitive Decline among Older Adults