卢宏韬：肿瘤免疫IO 2.0革命才刚刚开始！

采写 / 同写意@圆宝君

编辑 /同写意@Meiko

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上世纪80年代，当他还是一名学子，听到老师说“21世纪是生物学的世纪”，便一心扎在了生物学的天地中出不来，如今，他已成为药物开发领域拥有超过20年丰富经验的免疫学大神，行业里关于卢宏韬的传说一直存在。

1991年，留学美国，耶鲁大学期间师从美国著名免疫学家Dr. Richard Flavell院士；2008年回国，刚过到40岁不久的他成了GSK首任全球神经免疫部门负责人；2014年与杜莹博士，联合创立了再鼎医药，助力再鼎三年纳斯达克上市；2017年，选择高光时刻离开，与纪晓辉联合创立了科望医药。

01 初生牛犊不怕虎

秉着对生物学的热爱，卢宏韬放弃了北大地理学专业的保送机会，选择了厦门大学生物学系就读。研究生期间师从汪德耀教授，汪教授是中国著名的细胞生物学家，留法博士，曾任厦门大学校长。

在厦大学习期间，卢宏韬就对免疫学产生了浓厚的兴趣，1991年赴美国Cleveland攻读博士之时，他选择的导师也是与免疫学相关。后来，因为一次国际学术研讨会中的一面之缘，卢宏韬被当时的耶鲁大学免疫学主任Richard Flavell院士相中，从Cleveland来到了耶鲁，并在一年之后，与加入同一个实验室的董晨成了师兄弟。

想来缘分也是件奇妙的事，如今的董晨博士已是清华医学院院长、国内外著名的免疫学家，在T细胞分化和自身免疫疾病领域做出了多项开创性贡献。师兄弟一个转战工业界，一个继续留在学术界，还时常就最新的免疫科研进展和产业化应用展开交流。

为何学术报告中的一面之缘，可以让一个全球公认的免疫学大神对您青眼有加，笔者表示出好奇。“可能是初生牛犊不怕虎吧，Richard报告时我也敢问一大堆问题，于是就看上我了吧”。卢宏韬如此打趣的说道。

卢宏韬博士与Dr.Richard Flavell

1999年，在耶鲁大学结束自己三年的博士后研究，卢宏韬从学术界跨向了产业界。

因为对加州的喜爱，第一站他选择到美国生物医药产业最活跃的旧金山湾区，在Berlex Biosciences/ Schering AG公司开始了他研发事业的征程，。从免疫系基层研究员开始，短短六年时间，卢宏韬连升三级，当时Berelx已有全球第一款针对多发性硬化病的药物成功上市，并在全球实现超过10亿美金的累计销售额， 卢博士主要从事神经免疫和肿瘤药早期靶点发现和验证的研究，希望为公司开发出第二个重磅产品。

后来Berlex Biosciences被德国拜耳（Bayer）收购，Bayer希望深耕免疫领域，因此大部分同事都被辞退，免疫学背景出身的卢宏韬比较幸运的留了下来。他帮助Bayer组建了药物免疫源性（Immunogenicity）团队，担任免疫源性研究室主任。

作为公司的杰出员工和重点培养对象，卢宏韬是全公司唯一连续两次被送往参加全球学院领导力发展计划（Global Institute of Leadership Development），接受全球最专业的领导力培训课程。

“给我们上课的老师都是各行各业的大佬及领导力的大师：如基辛格、Jack Welch, 巴基斯坦前女总理布托（Benazir Bhutto）、史蒂芬柯维（Stephen Harvey），Clayton Christiensen，Patrick Lencioni，Marcus Buckingham and Malcolm Gladwell等，我是第一次接受那种非科学的培训，很开眼界。”

回忆起这段过往，卢宏韬仍是记忆犹新，表示终身难忘，他开始明白领导是一门艺术，带团队也很有讲究。

02 回国是因为一个千载难逢的机会

2008年，GSK在上海刚刚成立了GSK中国研发中心，向远在美国的卢宏韬抛出了橄榄枝。但那时的卢宏韬还没有回国的计划，只抱着先看看的心态回了趟上海，却意外发现这是个“千载难逢的机会”。

“到目前为止，跨国大药企在中国的研发中心，还没有一个具有这样的职能，将全球的某一领域的研发项目全权放到中国。如果不接受这个offer，未来肯定后悔”。卢宏韬是一个很果断的人，三个月之后，他回到了中国。

回国后，卢宏韬主导建立了GSK神经免疫部门（Neuroimmunology Drug Discovery Performance Unit,简称“NI-DPU”），并担任首任负责人和高级总监，也是GSK中国高级行政领导团队的核心成员之一。在GSK五年的工作期间，卢博士管理着最多时逾七十人的神经免疫部门，主管了许多神经免疫方面项目，并将4个项目顺利推进到临床开发阶段，取得多项研究专利。

“做创新药的核心是人”，为了找到合适的人，他亲自去北大清华等院校招生，从国外邀请自己的好友回来帮忙，现在这些人很多也都是行业的中流砥柱了。

GSK中国成立十周年庆典

03 再鼎的第一个全职员工

卢宏韬深谙好的团队是做药的灵魂。同热衷于新药研发，作为中国医药领军人物之一的杜莹博士当时正准备从投资界重回企业界，再创辉煌。杜莹博士与卢宏韬博士互相欣赏，两人一拍即合，于是再鼎医药2014年正式成立，卢宏韬成为再鼎医药的第一个全职员工，这也是卢宏韬创业的首次试水。

作为再鼎医药的联合创始人兼CSO，卢宏韬负责再鼎医药的研发科学战略。在再鼎医药任职的四年时间里，卢宏韬为再鼎成功引进的多个项目的许可立下了汗马功劳。因为要做新药，两年后，卢宏韬创建了研发部门，和团队从张江的小洋房办公室搬到了略显简陋的实验室，同事笑称“跟着受苦了”。

卢宏韬组建并管理近20人的研发部门，具备抗体和生物制剂早期药物发现所必要的所有功能，启动了多个创新的免疫肿瘤抗体项目。在任期间，卢宏韬还成功建立了两个抗体药物发现平台：噬菌体展示技术平台和蛋白质体内扩展平台。此外，在他的牵头下，再鼎医药与清华大学免疫学研究所达成合作，共同开发新靶点药物，从而助推了再鼎医药三年时间成功登陆纳斯达克。

04 “做肿瘤免疫创新药一直是我的愿望”

选择在再鼎医药高光时刻离开，这让很多人不解，但卢宏韬内心一直有更想做的事情。

2017年6月，卢宏韬选择了再次创业，和纪晓辉博士联合成立了科望医药，专注于自主创新肿瘤免疫治疗抗体药物。纪晓辉博士为前罗氏全球商务拓展副总裁，拥有丰富的商业经验，担任CEO；自己负责研发管理，担任CSO；公司科学咨询委员会主席沈文彦博士则是抗体工程学领域的专家，曾任职多家跨国药企担任抗体工程学与生物制药部门的负责人，并且是多个知名的已上市抗体的主要发明人。

科望医药团队

“现在肿瘤免疫（IO）很热，找了半天，也没有比PD-1更好的东西，科望起步那么晚，为什么还要做IO？”

科望创立之初，很多投资人都曾经问过卢宏韬类似的问题。卢宏韬则表示：其实IO2.0革命才刚刚开始，空间很大，这就是科望的机会。

首先，低应答率是IO领域存在一大难题。尽管以PD1/PD-L1通路为代表的免疫检查点抗体在肿瘤免疫治疗中取得了巨大成功，但在更多常见肿瘤临床中的有效响应率仍然极为有限，仅在20%甚至更低，其他的患者怎么办？

其次，无论是PD-1/PD-L1还是CTLA-4等免疫检查点抗体的开发都还是围绕T细胞相关的获得性免疫的范畴，国内外大批公司扎推研发获得性免疫领域，科望则围绕天然免疫进行重点布局。其实天然免疫是免疫系统的第一道防线，参与杀伤肿瘤及激活获得性免疫系统，作用至关重要，也是把冷肿瘤变成热肿瘤的关键，却常被忽视。

科望医药目前产品管线（来源：官网）

05 同样的思路，不同的靶点设计，这就是创新

PD-L1和4-1BB双特异抗体

2018年2月，科望同美国Inhibrx公司签署ES101 和 ES102 技术转让协议，其中ES101是全球第一个首创的同时靶向 PD-L1 和 4-1BB的双特异抗体新药。

“为什么会选择4-1BB，这个目前临床上有很大风险的靶点？”ES101刚拿回来时，很多行业同仁表示出担忧和不解。

卢宏韬表示科望刚成立时，想做的创新靶点不少。大家都想找下一个PD-1，但哪一个更可能成功，谁也说不好。4-1BB是和科学委员会讨论下来最有可能成功的一个，因为4-1BB只表达在激活的T细胞和NK细胞上，肿瘤微环境中表达4-1BB的T细胞都是识别肿瘤的特异性T细胞。如果用4-1BB激活剂来增强肿瘤特异性T细胞的活性和增殖，效果一定不错。比如用于CART细胞治疗的T细胞如果带上4-1BB，活性就好很多。但4-1BB问题也很明显，4-1BB抗体单用在临床上碰到了肝毒性的问题。那么能否设计一个新抗体避免这个副作用？

如果将其靶向肿瘤微环境，做个同时靶向PD-L1和4-1BB的双特异性抗体或许是个可行的策略，即通过PD-L1抗体把4-1BB抗体导向到表达PD-L1的肿瘤微环境。“我们不是为了做双抗而双抗。”他强调。

据悉，ES101实现了对免疫细胞激活的“去闸加油”概念。4-1BB的激活取决于PD-L1抗体先结合PD-L1，引起簇合反应；这样就巧妙降低了4-1BB的肝毒性问题，药物安全性有望得到大辐提高。ES101目前的临床进度领先于其他同机理双抗竞品，它在临床前体内及体外试验中，已充分显示出优于已上市的PD-1单抗、以及4-1BB单抗与PD-L1单抗联合用药的疗效。今后有望成为取代现有的PD-1和PD-L1抗体的IO 2.0的基石产品。

2019年2月和6月，ES101也相继在美国和中国进入了一期临床试验，划下了科望免疫治疗进程的重要一笔。

科望医药科学委员会，堪称免疫学领域最强科学大脑

CD47还是SIRPα？

除了ES101，卢宏韬博士介绍了科望其他2个重磅产品的在研进展， 其中一个靶向CD47-SIRPα的产品。

这也是个让人意外的选择，毕竟国内外产品布局CD47靶点的企业倒是不少，但靶向巨噬细胞表面的信号调节蛋白SIRPα却不多见。

CD47属于免疫球蛋白家族成员之一，广泛表达于多种肿瘤细胞，SIRPα是CD47的受体，肿瘤细胞可通过CD47-SIRPa信号通路逃逸巨噬细胞的免疫监视。因此通过CD47抗体阻断CD47与SIRPa的结合可以激活巨噬细胞对肿瘤的吞噬作用，但CD47在红细胞膜表面也有较高的表达，这就意味着,CD47治疗药物杀伤肿瘤细胞的同时,会误伤红细胞，导致出现贫血，同时由于CD47的广泛表达，临床上抗体需要大剂量才会有效果，这是目前CD47临床开发上的俩大瓶颈。SIRPa则主要只存在于巨噬细胞和树突性细胞表面, 抑制SIRPa基本上不会引起红细胞贫血，同时也不需要大量的抗体就能达到效果。

“通路一样，是不是一定要靶向CD47这个靶点？其实不然，我们选择的是靶向SIRPα，机理上同样可以的。”据卢宏韬介绍，科望目前拥有全球最好的SIRPα 抗体，动物和毒理实验也都没有看到贫血问题。

CD39还是CD73？

同样的思路，不同的靶点，这就是创新。这在科望另一款靶向CD39的产品上也有体现。

CD39是外核苷三磷酸二磷酸水解酶，可将ATP水解为ADP或AMP。CD73是5-主核苷酸水解酶，可将AMP水解为腺苷。腺苷是一种功能强大的免疫抑制性分子，能够抑制CD8阳性T细胞的活化。

“国内很多企业都选择CD73抗体的开发，阻断在最后一步，这无可厚非，毕竟国外也这么做。但科望选择的是靶向CD39，阻断在第一步”。卢宏韬如是说出了另一个差异化产品的研发策略。

其实从生物学角度来说，阻断第一个酶和阻断第二个酶，最终产物都无法产生。但阻断CD39可以实现一剑三雕：即保留了底物ATP的水平（ATP能激活巨噬细胞和树突性细胞），又阻断了腺苷的生成，同时还抑制了Treg（CD39在Treg高表达， CD73则在Tregs上基本不表达）。“这难道不是一个靶向腺苷通路的一个更好的差异化靶点么？”

据介绍，科望目前已研发出全球最好的CD39 抗体，目前正在进行CMC的开发.这是一个完全自主研发的产品。

回顾科望10余条具有世界竞争力的产品管线中，70%是现有靶点差异化设计，30%是完全创新靶点。“我们的使命和愿景是从免疫学角度出发，攻克肿瘤尚未解决的难题，领导下一代肿瘤免疫治疗革命。”卢宏韬如是说。

如此雄心壮志从公司命名也可窥见一二。在古希腊神话里，当潘多拉打开她的魔盒时，所有的坏分子都飞了出去，只有希望女神Elpis留了下来慰籍人类。科学创新，耕耘希望，这就是科望（Elpiscience）名字的来源。