在“质量标准制定依据”里，杂质的限度如何计算？

化学药品质量标准中杂质的限度如何计算

对于化学药品杂质限度的确定，总体可从下面几个方面综合考虑：

（1）从产品实际检测数据出发，根据Q6A计算最大可能值，已知杂质和Q3A或Q3B中的界定限度进行比较，从而得出可接受限度；

（2）同上，将未知结构的杂质的表观含量与Q3A或Q3B中的鉴定限度进行比较，不得高于鉴定限度；

（3）从安全性出发，根据Q3C指南计算杂质的安全性可接受限度；

（4）如果是有警示结构的杂质，按M7计算基因毒性杂质限度，并考虑是否为降解杂质；

（5）涉及原研药品、参考标准或同类产品时，还需同时将原研药品、参考标准或同类产品对于杂质限度的规定作为考虑因素。

我们以ICH Q6A关于质量标准中杂质限度制定的决策树为基础，综合考虑Q3A、Q3B、Q3C、Q3D、Q1E、M7指南，来系统进行质量标准中杂质限度的计算。

1.原料药杂质限度如何确定？

ICH Q6A决策树#1：新原料药中特定杂质认可限度的制定

1：相关批次系指在开发、中试和放大阶段的批次

2：参考ICH指导原则“新原料药中的杂质”

定义：可置信上限=批分析数据标准差的三倍

1#决策树的范围是：新原料药的特定杂质。

决策树的顶端就让我们大跌眼镜：第一步，相关杂质检出来了没有。这一条，在目前国内的审评技术要求下应当更加严格，我们是需要做一系列杂质分析，对可能潜在的情况进行排查。然后，我们可以根据1号决策树一步步进行决策。

1号决策树有限度A和限度B两个限度。这里有个新的概念叫可置信的上限，它的定义是批分析数据标准差的三倍。比如我们检测出六批样品，杂质X的含量在0.05%~0.08%之间（0.05%、0.06%、0.07%、0.05%、0.07%、0.08%），那么这里的认可限度A就等于平均值0.063%+标准差0.012的三倍，也就是0.099%。千万不能很随意地看到这六个数，就大致地来一个A=0.10%或者0.20%，这是拍脑袋式的订限度。

限度A我们已经了解了，等于平均值+可置信上限。我们再来看限度B，限度B是针对降解杂质的。根据（可能为有限的）加速、长期试验数据，推算货架期末的杂质增加量，比如还是刚才的杂质X，我们了解到它其实是降解杂质。在加速6月时，六批样品分别增加到了0.25%、0.24%、0.28%、0.26%、0.27%、0.30%，长期6月是0.07%、0.08%、0.08%、0.06%、0.07%、0.09%。假设效期若定为24个月，我们就可以开始估算了。长期6月数据还是比较稳定的，增加量约0.02%，加速6月增加量大约0.20%，由于数据有限，我们只能依据加速数据推算，最大增加量是0.22%，估算效期末最大增加量也是0.22%，那限度B就为0.319%。

假设根据ICH Q3A，本品的质控限为0.15%，那么限度B就是大于质控限的。根据1#决策树就可以暂时将杂质X的限度订为限度B。

但是，我们也需要了解，产品实际的检测数据和稳定性数据只是限度制定依据的一个方面，其他方面还包括参考的法定标准、分析方法和生产可能波动的合理范围等。

Q3A规定的杂质限度

[1]每天摄取的新原料药的量。

[2]更高的报告限度需要进行科学的评估 。

[3]如果杂质的毒性很大，应适当降低限度值。

2.制剂降解杂质限度如何确定？

ICH Q6A决策树#2：新药制剂中降解产物认可限度的制定

1：相关批次系指在开发、中试和放大阶段的批次

2：A和B参考决策树#1

3：参考ICH指导原则“新药制剂中的杂质”

2号决策树是针对制剂的降解产物的。2号决策树中的限度是原料药特定杂质限度的进阶版。根据相关批次的检测数据，估算生产过程降解产物的最大增加量C，然后再根据稳定性数据估算效期内最大增加量D，然后有了一个“最大可能值”=A或B+C+D。

用这个最大可能值与Q3B描述的Qualification Threshold进行比较，则可以得出制剂中降解杂质的可接受限度。

质控限度这个翻译……是指ICH Q3B里的“界定限度（Qualification Threshold）”。

界定限度（Qualification Threshold）：为一限度，高于此限度的降解产物需界定其安全性。

Q3B规定的杂质限度

3.故事还远远没有完……

关于杂质限度制定的故事并没有到此结束，上面关于原料药和制剂杂质限度的确定方法，值得注意的有下面点：

a.上述计算中制剂降解产物的计算起点是同一个杂质在原料药中的可接受限度，其中需要用到稳定性趋势推测，Q1E指导原则给我们介绍了评价稳定性的方法；

b.上述计算的出发点都是研制品自身的杂质检测情况，Q6A主要考虑的是实际产品检测数据的统计分析和推测，而非主要考虑安全性；

c.对于未知结构的杂质在Q6A中并未详述，根据Q3A和Q3B的规定，未知结构的杂质不得高于Q3A和Q3B规定的鉴定限度；

d.光从研制品自身的杂质检测情况考虑限度当然是不行的，这会很没有底线，Q6A的杂质限度“上限”来自Q3A和Q3B的界定限度（QualificationThreshold）；

e.Q3A和Q3B的界定限度并不是唯一的“紧箍咒”，因为Q3A和Q3B规定的杂质限度并未考虑特殊毒性的问题，在这两个指南中也说明了“特殊毒性需另算，较高限度需论证”的科学态度；

f.毒性较高的杂质怎么办？我们还有Q3C指南，它不是从产品实际杂质情况的角度出发的，而是从毒性数据和药品日摄入量的角度出发的，考虑的主要是安全性，Q3A、Q3B甚至M7里处理不了的针对个别杂质限度的计算都要把包袱扔给它；

g.到了这里也还没有完，当仿制药品涉及原研药品、参考标准或同类产品时，还需同时将原研药品、参考标准或同类产品对于杂质限度的规定作为考虑因素；

h.另外还有一类元素杂质并未包括在上述计算中，在Q3D指南中，同样主要是从安全性角度，给出了不同给药途径的元素杂质限度。

4.小结

总结一下，对于化学药品杂质限度的确定，总体可从下面几个方面综合考虑：

（1）从产品实际检测数据出发，根据Q6A计算最大可能值，已知杂质和Q3A或Q3B中的界定限度进行比较，从而得出可接受限度；

（2）同上，将未知结构的杂质的表观含量与Q3A或Q3B中的鉴定限度进行比较，不得高于鉴定限度；

（3）从安全性出发，根据Q3C指南计算杂质的安全性可接受限度；

（4）如果是有警示结构的杂质，按M7计算基因毒性杂质限度，并考虑是否为降解杂质；

（5）涉及原研药品、参考标准或同类产品时，还需同时将原研药品、参考标准或同类产品对于杂质限度的规定作为考虑因素。