Nature丨印明柱团队解析肿瘤组织中的微脉管组成细胞

引言

肿瘤的生长离不开周围血管提供的氧气与营养物质。2024年7月10日，重庆大学附属三峡医院印明柱教授团队利用单细胞测序技术捕获肿瘤组织中的微脉管组成细胞，阐释了肿瘤脉管系统的复杂形成过程。相关研究成果以Tumor vasculature at single-cell resolution为标题发表在Nature杂志。

脉管系统在肿瘤微环境中扮演着关键角色，主要由内皮细胞（ endothelial cell，EC）和血管周围细胞（perivascular cell）构成。内皮细胞形成了单层细胞的内皮层（endothelium），覆盖所有血管和淋巴管，包括动脉、静脉、毛细血管以及淋巴毛细管。这些细胞在维持血管的正常功能和结构方面起着至关重要的作用。诱导血管生成是肿瘤重要的特征之一。结合多种单细胞拟时序分析与斑马鱼模型，研究人员证明了肿瘤诱导的血管生成从静脉样血管床出芽，逆血流方向生长，逐步与动脉样血管融合。血管尖端样细胞（tip cell）在感知微环境中缺氧水平与血管生长因子（VEGF）信号时，延伸伪足，并向外迁移，引导新生血管方向。其后，血管茎状细胞（stalk cell）增殖，延长血管出芽，形成新生血管管腔。随着新生血管的延长并向动脉端靠近，研究人员发现尖端样细胞与茎状细胞共同表现出细胞缺氧水平的缓解。且尖端细胞逐渐从高表达Apelin（由APLN基因编码）的表型转变为Notch信号活化状态；而茎状细胞则从趋化因子分泌型转变为血管稳定型。值得注意的是，基于TCGA泛肿瘤数据的反卷积分析显示出APLN+尖端细胞的浸润与多种癌症的进展以及不良预后密切相关。此外，在三组独立的贝伐珠单抗（bevacizumab，一种anti-VEGF抗体，用于抗血管生成治疗）联合治疗队列中，仅有APLN+尖端细胞在治疗前后的显示出明显差异，且治疗响应者往往在治疗前有着更高比例的APLN+尖端细胞的浸润，标志着此类细胞在未来抗血管生成疗法的伴随诊断中具有重要意义。

淋巴管内皮细胞在肿瘤微环境中呈现出两条不同的分化谱系，其一表现为淋巴管生成（lymphangiogenesis），另一条表现为抗原呈递（Antigen presentation）。在淋巴管生成过程中，VEGF信号、缺氧与炎症环境扮演者重要的调控角色。有趣的是，研究人员发现抗原呈递型淋巴内皮细胞（apLEC）能够特异表达抗炎因子TSC22D3。TSC22D3不仅能够抑制NF-κB的核转运与DNA结合能力，还能够介导缺氧诱导因子HIF-1α的降解。这可能是与不同LEC分化谱系相关。此外，在TCGA的反卷积预后分析中，淋巴管生成途径往往与疾病进展、不良预后相关，而apLEC则可作为疾病的保护性因素。

血管周围细胞主要分为周细胞（pericyte, PC）与平滑肌细胞（smooth muscle cell， SMC）。研究表明，在肿瘤组织中，周细胞相比平滑肌细胞不仅表现出数量的增多，而且显示出更高的细胞多样性。因此，研究人员对周细胞的表型进行更加细致的刻画，包括（1）血管舒张相关PC（vasodilation-associated PC, vdPC）；（2）脂质细胞样PC（adipocyte-like PC, adiPC）；（3）肌样PC（myoid-like PC, myoPC）；（4）基质产出样PC（matrix-producing PC, matPC）。值得注意的是，对PC静息状态的刻画表明，matPC在肿瘤微环境中表现出静息状态的活化，并伴有由氧化磷酸化向糖酵解代谢方式的转变。进一步刻画matPC的分化轨迹，研究人员识别到一种促血管生成相关的BASP1+matPC，可调控内质网应激在此过程中起重要的调控功能。生存分析也表明BASP1+matPC在多种肿瘤组织的浸润标志着疾病进展与不良预后。

最后，研究人员还剖析了肿瘤脉管系统与微环境细胞的交互作用。结合空间转录组数据，新生血管不仅表现出塑造促血管生成环境的能力，而且还显示出免疫调节功能。

总之，该研究构建了第一份肿瘤脉管系统全息细胞图谱，不仅为更好理解肿瘤血管生成的复杂过程提供了新的视角，还为开发新的抗血管生成治疗策略提供了重要的理论基础。

参考文献

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