他，有机合成大牛，10年从教授到院士，第7篇Nature Chemistry

研究背景

随着药物化学领域的不断发展，电亲卤化作为一种重要的反应工具备受关注。电亲卤化涉及将氯或溴原子引入有机分子中，既可以作为反应的前体，通过交叉偶联反应引入其他功能基团，也可以直接影响最终药物分子的性质。这一反应在药物发现和合成中具有重要意义，因为许多获得批准的药物中含有氯或溴原子，并且它们的引入通常可以显著改善药物的活性和选择性。

尽管电亲卤化在药物化学中的重要性日益凸显，但在复杂的分子结构和反应条件下进行电亲卤化仍然是一个挑战。特别是对于一些具有特殊结构的化合物，例如含有三唑环的化合物，现有的反应条件和试剂往往无法满足需求。历史上，为了增强电亲卤化反应的效力，研究者们不断尝试发明新的试剂或者利用添加剂来激活已有的试剂。然而，这些方法仍然存在一定的局限性，例如稳定性、反应选择性和可扩展性等方面的问题。

成果简介

针对电亲卤化反应中存在的挑战和局限性，美国斯克里普斯研究所（Scripps Research）Phil S. Baran教授课题组提出了一种基于变旋酰胺的新型卤化试剂。变旋酰胺具有金字塔形氮的特殊结构，因此具有潜在的高反应活性。研究者们通过合成和表征了这类新型卤化试剂，并对其在芳烃氯化和溴化反应中的应用进行了广泛的评估和验证。相关成果在Nature Chemistry期刊上发表了题为“Discovery of N–X anomeric amides as electrophilic halogenation reagents”的最新论文。

结果表明，这些新型试剂具有优异的反应性能，不仅可以在早期阶段进行反应，还可以在后期阶段进行反应，并且在批量和流动反应条件下都表现出良好的可扩展性和效率。通过这项研究，成功地解决了电亲卤化反应中存在的一系列问题，并为药物化学领域提供了一种新的、高效的合成方法。

值得注意的是：这是Phil S. Baran大牛已发表的第7篇Nature Chemistry学术研究论文！

图文解读

为了展示电亲卤化作为一种有用的C-H功能化工具以及基于变旋酰胺试剂的设计和现状，研究者在图1a强调了氯和溴原子在药物发现中的重要作用。许多药物含有这些卤素原子，其引入可以显著提高先导结构的效力。例如，通过简单地引入氯和溴原子，先导结构1和2的效力分别提高了几个数量级（见图1a，上）。然而，在复杂背景下进行电亲芳烃卤化仍具有挑战性，例如在伏立康唑3中的简单三唑卤化（见图1a，下）。

图1b总结了历史上增强电亲卤化反应性的策略。上部分展示了选定的卤化试剂，包括N-卤代丁二酰亚胺（NXS），1,3-二卤-5,5-二甲基乙内酰脲（DXDMH），和三卤异氰尿酸（TXCA）。下部分展示了常用的Lewis酸（LA）或Brønsted酸、Lewis碱（LB）和氢键（HB）激活模式，这些添加剂能够显著提高已知卤化试剂的反应性。图1c介绍了变旋酰胺作为亚硝酰阳离子前体的广泛应用，以及研究者设计的基于变旋酰胺的强力卤化试剂。变旋酰胺的金字塔形氮具有独特的能量储存，能够在卤化后从sp3氮重新杂化为sp2中心，提供了“弹簧驱动”的反应动力。图1d展示了本研究中实际合成的变旋酰胺卤化试剂6和7及其应用。这些试剂通过实用的合成方法制备，在批量和流动化学设置中进行（杂）芳烃氯化和溴化方面表现出极高的有效性。研究者展示了这些试剂在不同反应体系中的优势，并通过计算研究支持了变旋酰胺结构的关键作用。具体而言，氯化试剂6通过tBuOCl合成，而溴化试剂7通过AgOAc介导的Br2程序合成，均具有良好的稳定性和可扩展性。总之该图展示了电亲卤化在药物化学中的重要性、历史上增强反应性的各种策略、变旋酰胺作为新型卤化试剂的设计理念及其实用合成和应用，为进一步的药物开发提供了有力工具。

图1：亲电卤化是一种有用的C-H官能化工具：基于异构酰胺的试剂的最新技术和设计。

在图2中，首先探索了变旋酰胺试剂在除了电亲芳香取代反应之外的其他反应中的应用。实验结果显示，对于α-溴化反应和烯丙基溴化反应，试剂6和7展现出了优异的反应性能，产率明显提高。此外，在流动化学中，试剂6的规模化应用也被证明是可行的，可以实现高产率的反应转化。综合来看，这些实验和计算结果为我们提供了深入理解基于变旋酰胺的卤化试剂的反应机理和性能特点的重要线索。

图2. 6和7在其他反应模式和流动化学中的应用。

而图3则进一步探讨了试剂6相对于其他常用试剂的反应性能差异的原因。通过密度泛函理论（DFT）计算，发现试剂6具有更活跃的N-Cl键，其断裂能量更低，导致更高的反应活性。此外，计算结果还表明，在试剂6的作用下，N原子从sp3重新杂化为sp2，伴随着C-N键的缩短，释放出大量的能量，进一步促进了反应的进行。这些结果不仅对于药物化学领域中新药物的设计和合成具有指导意义，还为开发更高效、更安全的有机合成方法提供了重要参考。

图3. 基于DFT计算的机理研究。

研究结论

本文利用变旋酰胺结构的特殊性质，设计并开发了一类新型的卤化试剂，通过利用嵌入的杂化或应变，实现了高效、选择性的电亲芳香卤化反应。这项研究启示我们不仅要关注化合物的结构和性质，还要深入探索其潜在的反应机制和应用价值。通过对变旋酰胺的深入理解和理论计算，研究者们发现了其在卤化反应中的独特优势，进而设计出了具有高反应性和选择性的新型试剂。这一发现为合成化学领域带来了新的思路和方法，拓展了卤化反应的应用范围，有望推动相关领域的研究和发展。未来，可以进一步基于这一研究成果，设计出更多具有特殊结构和性能的化合物，拓展其在药物合成和材料科学等领域的应用，为解决现实问题提供新的解决方案。

文献信息

Wang, Y., Bi, C., Kawamata, Y. et al. Discovery of N–X anomeric amides as electrophilic halogenation reagents. Nat. Chem. (2024).