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手性碳环与杂环螺烷骨架广泛存在于天然产物及药物分子中，高效、高对映选择性地合成此类结构是学术与工业领域的重要目标。

2025年7月2日，兰州大学张辅民、涂永强在国际知名期刊Nature Communications发表题为《SPA-PNN ligand for the kinetic resolution of carbocyclic and heterocyclic spiranes by asymmetric hydrogenation》的研究论文，Yong-Yao Li为论文第一作者，张辅民、涂永强为论文共同通讯作者。

在本文中，作者设计并合成了一系列手性SPA-PNN配体，通过铱（Ir）催化的不对称直接氢化反应，实现了外消旋螺环1, 3-二酮及其类似物的动力学拆分，获得了对应的高光学纯度手性螺环1, 3-二酮及手性羟基螺酮产物。

该不对称转化反应具有广泛的底物范围（四种不同类型的螺环结构）、较低的催化剂负载量（S/C=5000）以及优异的动力学拆分效率（选择性因子高达207）。

值得注意的是，所得手性产物已成功应用于四种天然产物的全合成与形式合成，以及结构新颖配体的关键合成中间体制备。

图1 | 1, 3-二酮化合物的不对称氢化反应。a. 前人工作：通过不对称氢化（AH）实现单环1, 3-二酮的去对称对映选择性还原。b. 当前挑战：通过AH实现螺环1, 3-二酮的动力学拆分。c. 本工作：通过不对称氢化实现螺环1, 3-二酮与杂环螺烷烃的动力学拆分。d. 代表性螺环天然产物。e. 含有螺环结构特征的部分手性配体及材料。

图2 | 手性SPA-PNN配体的合成。所有产率均为分离产率。L4的绝对构型通过单晶X射线衍射法确定。

图3 | 烷基螺环1, 3-二酮的底物范围。a. 所有反应均在0.1 mmol规模下进行；分离产率；(S)-5的对映体过量值（ee值）通过手性固定相UPC2或GC分析测定；6的ee值经丙烯酰氯乙酰化后通过UPC2或HPLC分析测定；非对映体比例（dr值）通过反应混合物的1H NMR分析确定；选择性因子（s）=ln[(1−转化率)(1–ee1)]/ln[(1−转化率)(1+ee1)]，其中转化率=ee1/(ee1+ee2)。b 使用L2替代L4。c 使用三乙胺（0.5当量）替代K2HPO4。d. 氧化后产物。

图4 | 单芳基1, 3-二酮螺烷的底物范围。a 所有反应均在0.1 mmol规模下进行；分离产率；(S)-7和(R,R)-8的对映体过量值（ee值）通过手性固定相UPC2分析测定；非对映体比例（dr值）通过反应混合物的1H NMR分析确定；选择性因子（s）=ln[(1-转化率)(1-ee1)]/ln[(1-转化率)(1+ee1)]，其中转化率=ee1/(ee1+ee2)。b. 反应温度为20 °C。

图5 | 螺内酰胺的底物范围。a. 所有反应均在0.1 mmol规模下进行；分离产率；(S)-9和(R,R)-10的对映体过量值（ee值）通过手性固定相UPC2分析测定；非对映体比例（dr值）通过反应混合物的1H NMR分析确定；选择性因子（s）=ln[(1-转化率)(1-ee1)]/ln[(1-转化率)(1+ee1)]，其中转化率=ee1/(ee1+ee2)b 使用[Ir(COD)Cl]2(0.5 mol%)/L4 (1.1 mol%)替代[Ir(COD)Cl]2(0.25 mol%)/L2 (0.55 mol%)。

图6 | 氮杂螺环化合物的底物范围。a所有反应均在0.1 mmol规模下进行；分离产率；(R)-11和12的对映体过量值（ee值）通过手性固定相UPC2分析测定；非对映体比例（dr值）通过反应混合物的1H NMR分析确定；选择性因子(s)=ln[(1-转化率)(1-ee1)]/ln[(1-转化率)(1+ee1)]，其中转化率=ee1/(ee1+ee2)。

图7 | 合成应用。a 外消旋体rac-5e在5.0 mmol规模下的动力学拆分。b 外消旋体rac-11e在5.0 mmol规模下的动力学拆分。c 外消旋体rac-9h在2.0 mmol规模下的动力学拆分。反应条件：分离产率；所有ee值通过手性固定相UPC2分析测定(I) PhNTf2, LiHMDS, THF, -78 °C至室温, 10小时(II) CO, Pd(OAc)2, PPh3, Et3N, CH3OH, DMF, 室温, 8小时。(III) 1) Me3OBF4, CH2Cl2, 40 °C, 19小时。2) 2,2-二乙氧基乙胺, CH2Cl2, 室温, 3天。3) HCl水溶液(1 mol/L), 100 °C, 6小时, 75%产率(基于(S)-9h)。(IV) DIBAL-H, CH2Cl2, -78°C, 3小时, 40%产率。

图8 | 对照实验及可能的反应模型。a考察N-H基团对催化结果的影响。b 考察吡啶基团对催化结果的影响。c 可能的反应模型。

图9 | 立体决定步骤的DFT计算及畸变-相互作用分析。计算在B3LYP-D3/Def2-TZVP/SMD(乙醇)//B3LYP-D3/Def2-SVP/SMD(乙醇)理论水平下完成。分子结构图像通过CYLview（版本1.0b）可视化呈现。

综上，作者设计合成了一系列手性SPA-PNN配体，通过铱催化不对称氢化反应实现了碳环与杂环螺烷衍生物的高效动力学拆分，成功获得多种高光学纯度的手性螺环骨架产物。

研究表明，这一方法具有底物范围广（涵盖四类螺环结构）、催化剂负载量低（S/C=5000）和选择性优异（选择性因子高达207）的特点，所得产物被应用于四种天然产物的全合成及药物关键中间体的制备，填补了螺环1, 3-二酮不对称氢化领域的空白，为手性药物和功能材料开发提供了高效合成工具。

SPA-PNN ligand for the kinetic resolution of carbocyclic and heterocyclic spiranes by asymmetric hydrogenation. Nat. Commun., 2025.httpsy/doi.org/ 10.1038/s41467-025-61360-6.

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