药包材等同性可替代性研究

序言

药包材等同性／可替代性及相容性研究是已上市药品包装材料和容器发生变更时通常涉及的重要研究工作，针对不同类型的药包材变更可能需要研究和评价的内容有所不同。

持有人／药品生产企业应参照已上市药品药学变更研究技术指导原则等相关技术要求开展药包材的变更研究，结合变更具体情况及药包材等同性／可替代性的研究结果，开展必要的药包材相容性研究、包装工艺验证、质量对比研究、稳定性对比研究等，综合评估已上市药品的包装材料和容器变更是否可以接受。

过去几年我们每年完成各类型药包材变更项目数十个，常见的变更类型有：

1.供应商的变更，比如国产替代，增加供应商等；

2.包材上游配方工艺的变更，比如玻管配方改变，胶塞添加剂成分调整等；

3.包装系统的变更，比如胶塞-注射剂瓶系统变更为预灌封注射器系统，钠钙玻璃输液瓶变更为输液袋或立式输液瓶等情形。

背景介绍

定义

药品包装材料及容器作为药品的重要组成部分，对药品的质量具有重要影响。包装材料和容器的变更应保证药品质量的稳定性，避免对药品质量产生负面影响。

参考资料

国内相关的法规指南主要有：《药品管理法》《药品注册管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》中的相关规定，以及国家药品监督管理局药品审评中心发布的《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》等指导原则，以及中国医药包装协会发布的《上市药品包装变更等同性／可替代性及相容性研究指南》等。

研究要点

首先变更是药品生产企业和药包材生产企业维护药品全生命周期质量风险管理的重要内容。根据变更对药品的安全性、有效性或质量可控性产生影响的可能性分为重大变更、中等变更和微小变更。变更的分级有赖于风险分析。风险分析需要先验知识和必要的实验研究。

研究验证工作的主要内容包括：“变更前后包装材料和容器相关特性的对比研究， 进行包材的等同性/可替代性研究。”等同性研究一般包括4个部分：保护性能、功能性、质量特性、安全性（包括化学等同性和生物学等同性）。安全性评估和相容性研究也是研究的重要内容。

等同性研究的一般原则

1.基于风险的原则

对于药包材的任何变更，首先根据制剂特性、包装材料的特性及发生相互作用的可能性，识别拟变更事项可能引发的风险，在此基础上确定需要开展的评估内容。

图1 上市药品包装变更等同性／可替代性及相容性研究流程图

2.成对比较原则

在符合法定标准或登记标准的前提下，进行变更前后药包材适用性的成对比较。成对比较需要预先设定可接受的标准和范围。标准和范围的设定，应充分考虑已批准的药包材质量标准和质量风险、生产过程中重要的工艺参数，以及保证所包装药物质量安全和临床需要等。

图2 色谱基本等同示例

图3 色谱有差异示例

3.经济性原则

采用国内外已达成共识并认可的现代实验技术和评价理念，如可提取物／浸出物研究技术及其毒理学风险评估理念、风险管理框架下的生物学评价理念等，在科学评价和风险管理的基础上，充分利用先验知识，减少重复性和不必要的实验。

以在时间和样本量上的经济性为例：利用模拟实验快速判断，通常是采用加速老化公式模拟货架期制剂的情况，采用模拟提取研究的方式，评估玻璃内表面破坏程度，有机物浸出总量，金属元素是否超标等。

利用先验知识的案例：通常采用覆膜胶塞比采用不覆膜胶塞的浸出物风险更低。覆膜胶塞通常具有较好的表面性能，不需要另行硅化。

4.适用性原则

药包材的等同性／可替代性评价及相容性研究，以药包材适用性（保护性、功能性、安全性、相容性）为主要内容。