## ■ 1. 背景介绍

![001.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/de352914b2c550f27d1aa88248dd7cf0.png)

▲ Mifepristone (T1102)，CAS: 84371-65-3的化学结构式

Mifepristone (T1102)，CAS: 84371-65-3 是一种高亲和力甾体拮抗剂，对孕激素受体（PR；IC50=0.2 nM）和糖皮质激素受体（GR；IC50=2.6 nM）均具拮抗活性。其作为竞争性配体结合受体配体结合域，阻断内源性孕激素或糖皮质激素诱导的构象变化与共激活因子装配，使PR/GR转向招募共抑制因子并抑制靶基因转录 [1,2]。在典型核受体通路中，未结合配体的PR/GR与HSP90等伴侣蛋白复合，激动剂结合后入核二聚并占据PRE/GRE，通过SRC家族与p300/CBP等调控染色质。Mifepristone结合后促使受体呈拮抗构象，不利于共激活因子结合而有利于NCoR/SMRT等共抑制因子介入，从而削弱控制增殖、分化及代谢/炎症状态的PRE/GRE转录程序 [1,2]。

凭借对PR的亚纳摩尔级、对GR的低纳摩尔级效力，Mifepristone可通过剂量分层实现对PR优先或PR/GR联合阻断，用于在转录组与表型层面归因各受体的因果作用。在生殖生物学体系中，其常用于解析子宫内膜基质化蜕变、上皮转录网络及平滑肌/平滑肌瘤生长对孕激素的依赖性，并与雌/孕激素轴调节剂联用，通过RNA-seq、ChIP-seq和染色质可及性分析刻画受体串扰 [1,2]。在内分泌与应激研究中，Mifepristone用于急性阻断GR基因组学信号，以时间分辨方式分析GRE占位、共调节子交换及其下游代谢与炎症基因节点。

PR/GR信号还与自噬及一氧化氮合酶（NOS）通路交汇。通过拮抗甾体输入，Mifepristone可检验自噬通量（如LC3加工、p62周转）与NOS通路（包括NOS异构体表达及NO生成）的受体依赖性，阐明核受体如何耦连营养感知与氧化还原模块并贡献于组织稳态。在更广泛的雌/孕激素信号环境中，它用于在恒定雌激素背景下量化对孕激素作用的功能性拮抗，明确子宫内膜等组织的受体平衡。

在方法学上，Mifepristone支持：（i）基于PRE/GRE报告基因的受体占位与药效学研究；（ii）拮抗状态下的共调节子互作蛋白组学；（iii）功能基因组学以分辨PR与GR调控子；以及（iv）在原代细胞、类器官与体内模型中进行甾体阻断或“撤退”实验，以高时间与通路分辨率探究自噬、NOS及核受体信号节点 [1,2]。

## ■ 2. 文献分享

### ■ 2.1 Antiproliferative effect of mifepristone (RU486) on human neuroblastoma cells (SK-N-SH): in vitro and in vivo studies

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Mifepristone (T1102) 被描述为具有糖皮质激素与孕激素受体拮抗性质，并被报道具备对肿瘤细胞的增殖抑制活性。在人神经母细胞瘤SK-N-SH细胞中，Mifepristone 以剂量依赖方式降低3H‑胸苷掺入，其作用伴随对MAPK活性与ERK磷酸化的快速且持续的抑制，并体现为DNA合成的下降。细胞数量在给药3、6与9天均显著下降，最高抑制达40%，且在6与9天时自3‑mM浓度起即可观察到细胞活力的显著降低。该抑制效应在与地塞米松或孕酮共同处理时仍能维持，并与孕酮在DNA合成抑制上呈现叠加效应。表型层面，Mifepristone 促使SK-N-SH细胞群体向上皮样亚型转变，神经元样细胞几近消失，且在处理6天后即可见扁平的上皮样形态占优势。在体内实验中，Mifepristone 对裸鼠携带的SK-N-SH移植瘤的生长产生强烈抑制，最高可达80%。研究同时指出，Mifepristone 主要作用于SK-N-SH细胞系中更具侵袭性的成分。综合来看，这些结果显示Mifepristone 在该模型中通过抑制MAPK/ERK通路、降低DNA合成、减少细胞数量与活力、重塑细胞表型为上皮样，并显著抑制移植瘤生长。[3]

### ■ 2.2 Cisplatin cytotoxicity is increased by mifepristone in cervical carcinoma: An in vitro and in vivo study

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![004.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/d9dbdd8383aa289b8e8dc9bffe497a0a.png)

▲ 两组宫颈癌细胞内顺铂蓄积量定量检测。以单纯顺铂（CP）处理组胞内药物含量为 100% 参照，HeLa 细胞中 MF 联合给药（CP+MF）可显著提升细胞内顺铂富集水平（*P<0.05）；而 Caski 细胞中 MF 联用未明显增加胞内顺铂蓄积，提示 MF 促进肿瘤细胞摄取顺铂存在细胞株特异性，可在 HeLa 细胞中逆转顺铂摄取不足引发的耐药。

Mifepristone (T1102) 被描述为一种抗孕激素药物。本研究显示，在HeLa宫颈癌细胞中，Mifepristone 与顺铂联合产生协同的抑制增殖效应，基于等效线法分析得到支持。在HeLa细胞中，联合用药将顺铂的IC50由34.2 μM降低至14.2 μM，约下降2.5倍；进一步的相互作用分析显示，在10、33与100 μM的顺铂剂量下，Mifepristone 与顺铂的联合作用呈协同。研究还指出，Mifepristone 所带来的细胞毒性增强，至少部分与细胞内顺铂累积量的增加有关。在体内实验中，Mifepristone 与顺铂的联合在HeLa异种移植瘤模型中表现出显著的抗肿瘤活性。综合这些结果，研究提示Mifepristone 能提升顺铂在体内外模型中的抑制增殖效能。[4]

### ■ 2.3 High-dose dexamethasone regulates microglial polarization via the GR/JAK1/STAT3 signaling pathway after traumatic brain injury

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Mifepristone (T1102) 在文中被描述为一种可作用于糖皮质激素受体的拮抗剂，作者引用的研究表明其能够阻断小胶质细胞的 M2 极化并降低小胶质细胞的运动性。论文将这一受体水平的拮抗特性与小胶质细胞表型调控相联系，强调 Mifepristone 对小胶质细胞极化方向与迁移行为的影响，从而为论文围绕糖皮质激素相关信号通路与脑损伤后免疫反应的研究提供药理学依据。文中对 Mifepristone 的功能性刻画聚焦于其通过拮抗糖皮质激素受体所呈现的效应，即限制与 M2 表型相关的特征并抑制小胶质细胞的运动，这些内容用于构建作者对中枢神经系统损伤背景下小胶质细胞反应机制的研究框架。[5]

### ■ 2.4 Emotional distress is associated with neuroendocrine-immune remodeling and less favorable neoadjuvant immunotherapy outcomes in oral squamous cell carcinoma.

![006.png](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/5429412cba9e0326d55382ffcf5f9cf6.png)

![007.jpeg](https://developer.qcloudimg.com/http-save/yehe-12303165/57e2fff19c87715055ce5ba8c70771f1.jpg)

▲ 局部晚期可切除口腔鳞状细胞癌（OSCC）一线免疫检查点抑制剂（ICI）治疗中情绪困扰（ED）对疗效与无事件生存的影响。A 为研究设计流程图：分为入组筛选、基线评估（情绪量表、外周血皮质醇 / ACTH 检测）、手术及后续疗效随访三个阶段；B 为 68 例患者分组构成饼图，ED 组 30 例（44.1%）、无情绪困扰（No-ED）组 38 例（55.9%）；C 为 ED 组患者情绪应激得分分布直方图；D 为两组无事件生存（EFS）Kaplan-Meier 曲线，Log-rank 检验提示 ED 组预后更差，HR=3.083，P=0.0116；E、F 为两组肿瘤靶病灶基线变化瀑布图，No-ED 组疾病控制率（DCR）91.7%，ED 组 DCR 仅 70.0%。整体结果表明基线高水平情绪应激会降低 OSCC 患者 ICI 治疗疾病控制率，并显著缩短无事件生存期。

Mifepristone (T1102) 被描述为糖皮质激素受体拮抗剂，并在本研究的应激相关肿瘤情境中呈现多项积极关联。在合并抗PD-1用药的小鼠应激模型中，Mifepristone 似乎可降低肿瘤负荷并改善生存。体内证据进一步显示，Mifepristone 与肿瘤微环境中免疫抑制性重塑的部分调节有关。在细胞层面，Mifepristone 呈现降低肿瘤内免疫抑制性巨噬细胞与调节性T细胞积聚的趋势。成像分析还提示，Mifepristone 与应激小鼠中邻近巨噬细胞定位的调节性T细胞增殖活性的下降相关。分子层面上，Mifepristone 与巨噬细胞配体基因表达改变相关，指向对应激相关的炎症与黏附通路进行部分调节。综上，Mifepristone 作为糖皮质激素信号拮抗剂，与降低肿瘤负荷、改善生存以及在应激条件下联合抗PD-1时对肿瘤微环境免疫抑制特征的减弱相关。[6]

## ■ 3. 结语

Mifepristone通过高亲和力竞争性拮抗孕激素受体（PR）和糖皮质激素受体（GR），阻断配体诱导的构象变化及共激活因子结合，使受体功能转向共抑制因子介导的转录抑制。文献显示，其在神经母细胞瘤和宫颈癌等肿瘤模型中具有显著的抗增殖活性，能够抑制MAPK/ERK信号通路，减少DNA合成和细胞活力，并增强顺铂细胞毒性。此外，Mifepristone通过拮抗GR调控小胶质细胞极化，抑制M2表型，并在应激条件下减弱肿瘤免疫抑制，改善免疫治疗效果。临床应用中，因其受体拮抗导致皮质醇和ACTH升高，带来生化监测难题，同时抗孕激素效应增加子宫内膜增生风险。未来研究可利用其受体选择性进一步解析甾体受体信号通路交叉调控，优化肿瘤及免疫调节治疗组合，并开发更精准的生物标志物以监测功能性低皮质醇状态。

## ■ 4. Q&A

Q1: Mifepristone的主要作用机制是什么？

A1: Mifepristone作为孕激素和糖皮质激素受体的竞争性配体，阻断内源激素诱导的构象变化和共激活因子结合，促进共抑制因子介入，从而抑制靶基因转录。

Q2: Mifepristone如何影响肿瘤细胞增殖及治疗效果？

A2: Mifepristone抑制神经母细胞瘤细胞的MAPK/ERK信号通路，降低DNA合成和细胞活力，促使细胞表型向上皮样转变，并在宫颈癌细胞中增强顺铂细胞毒性，显著抑制肿瘤生长。

## ■ 5. 参考文献

[1] Cadepond F, Ulmann A, et al. RU486 (mifepristone): mechanisms of action and clinical uses. Annu Rev Med. 1997;48:129-156.

[2] Spitz IM, Bardin CW, et al. Mifepristone (RU 486)—a modulator of progestin and glucocorticoid action. N Engl J Med. 1993;329(6):404-412.

[3] Casulari L, Dondi D, Pratesi G, Piva F, Milani M, Piccolella M, et al.. Antiproliferative effect of mifepristone (RU486) on human neuroblastoma cells (SK-N-SH): in vitro and in vivo studies. Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 2020;53(11):.

[4] García-López. Cisplatin cytotoxicity is increased by mifepristone in cervical carcinoma: An in vitro and in vivo study. Oncology Reports. 2009;22(05):.

[5] Yang M, Bai M, Zhuang Y, Lu S, Ge Q, Li H, et al.. High-dose dexamethasone regulates microglial polarization via the GR/JAK1/STAT3 signaling pathway after traumatic brain injury. Neural Regeneration Research. 2024;20(9):2611-2623.

[6] Zhao Z, Huang X, Xiong X, Zhang W, Yu Z, Jia J, et al.. Emotional distress is associated with neuroendocrine-immune remodeling and less favorable neoadjuvant immunotherapy outcomes in oral squamous cell carcinoma.. Frontiers in immunology. 2026;17():1861003.

■1.背景介绍▲Mifepristone(T1102)，CAS:84371-65-3的化学结构式Mifepristone

Mifepristone: 精准拮抗孕激素与糖皮质激素受体，解码激素信号与肿瘤抑制新机理

■1.背景介绍▲Mifepristone(T1102)，CAS:84371-65-3的化学结构式Mifepristone(T1102)，CAS:84371-65-3是一种高亲和力甾体拮抗剂，对孕激素受体（PR；IC50=0.2nM）和糖皮质激素受体（GR；IC50=2.6nM）均具拮抗活性。其作为竞争性配体结合受体配体结合域，阻断内源性孕激素或糖皮质激素诱导的构象变化与共激活因

其他

Mifepristone（RU486）作为高亲和力孕激素/糖皮质激素受体拮抗剂，通过阻断PR/GR介导的转录抑制肿瘤增殖，抑制MAPK/ERK通路并增强顺铂细胞毒性，同时调节小胶质细胞极化与肿瘤免疫微环境，在肿瘤治疗及应激相关免疫调节中展现潜力。

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