AbMole丨Rocaglamide：一种能调控翻译起始与细胞应激反应的天然产物

蛋白翻译的精确调控是细胞应对内外环境变化的核心策略，而真核翻译起始因子4A（eIF4A）作为mRNA解旋酶在这一过程中扮演关键角色。Rocaglamide（楝酰胺）通过与eIF4A结合并稳定eIF4A-mRNA复合物，选择性抑制具有复杂5'非翻译区二级结构的mRNA的帽依赖性翻译起始，而对管家基因的mRNA翻译影响较小[1]。这种翻译层面的选择性过滤机制，使Rocaglamide成为研究蛋白合成调控及细胞命运决定的独特工具。

Rocaglamide（CAS No.：84573-16-0）的抑制活性在多种细胞模型中表现出极高效率。Rocaglamide在Jurkat T淋巴细胞中能阻断植物血凝素诱导的IL-2分泌及细胞增殖，实验所用浓度为1-10 μM；Rocaglamide（楝酰胺）在U937单核细胞中，5 nM浓度的即能抑制PMA诱导的分化；在CEM、H9及HL-60等肿瘤细胞系中，10–50 nM浓度可诱导G2/M期阻滞[2]。Rocaglamide（楝酰胺）在Hela细胞中还能抑制热休克因子1（HSP1）转录活性，下调HSP70及HSP27表达，增强细胞对热应激的敏感性[3]。

Rocaglamide（楝酰胺）在动物实验中同样应用广泛，可满足从昆虫到哺乳动物等多个物种的研究。Rocaglamide在蚊虫幼虫模型的研究中，通过在饲料添加10 ppm能抑制生长发育并诱导死亡；在小鼠T细胞介导的迟发型超敏反应模型中，腹腔注射1 mg/kg的Rocaglamide（楝酰胺）能显著减轻耳廓肿胀及炎症浸润；此外，在P388白血病小鼠模型中，隔日静脉注射0.5–2 mg/kg的Rocaglamide能降低外周血白血病细胞负荷并延长生存期[4]。上述跨物种数据提示，Rocaglamide（楝酰胺）的分子靶点eIF4A在进化上高度保守，其翻译调控功能具有广泛的生物学意义。是研究多种细胞和动物模型中eIF4A的常用工具[5]。

参考文献及鸣谢

[1] Bordeleau, M. E.; Mori, A.; Oberer, M.; et al. Functional characterization of IRESes by an inhibitor of the RNA helicase eIF4A. Nature Chemical Biology 2006, 2 (4), 213–220.

[2] Lee, S. K.; Cui, B.; Mehta, R. R.; et al. Cytostatic mechanism and antitumor potential of novel 1H-cyclopenta[b]benzofuran derivatives isolated from Aglaia elliptica. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1998, 8 (22), 3241–3244.

[3] Santagata, S.; Mendillo, M. L.; Tang, Y. C.; et al. Tight coordination of protein translation and HSF1 activation supports the anabolic malignant state. Science 2013, 341 (6143), 1238303.

[4] Bohnenstengel, F. I.; Steube, K. G.; Meyer, C.; et al. Structure-activity relationships of antiproliferative rocaglamide derivatives from Aglaia species (Meliaceae). Zeitschrift für Naturforschung C 1999, 54 (1–2), 55–60.

[5] Thuaud, F.; Ribeiro, N.; Nebigil, C. G.; et al. Proteasome inhibitors as therapeutic agents: Current and future strategies. Current Medicinal Chemistry 2011, 18 (10), 1503–1518.