线粒体质控修复：糖尿病研究的新策略 | MCE直播回放原创

嗯，大家好，今天由我来介绍一下线粒体指控修复DM研究的新策略。我将从以下三个部分开始今天的介绍。首先第一部分是线粒体功能障碍与贝塔细胞的稳态。嗯，啊，我们需要先了解一下T2DMTRDM它就是一种慢性的、间接性的非传染性疾病，发病原因是胰腺不能分泌足够的胰岛素来分解血糖，或者是身体不能有效的使用胰岛素，导致血糖水平不断升高，而B的细胞是体内唯一能分泌胰岛素的细胞。P2DM就是BT细胞功能衰竭或者是数量减少导致的一种慢性高血糖的综合症。然后这个TRDM的危害诱因主要有两以下两个啊，两个方面的因素啊，以左边这部分是不可改变的因素，右边这部分是可改变的因素啊，在不可改变的因素里，主要是有种族或者是这个家族史，或者是这个基因的一个易感性，就是天生带来的一个因素，然后这个这个可改变的因素主要是由于肥胖或者是体力活动的不支，以及不健康的饮食导致的，然后在这两种因素的。

因素的决定下，导致胰岛素功能障碍持续存在的病理变变化有哪些呢？啊，首先是在它的一个基因上啊，在它的遗传因素上，它可能会导致胰岛素的一个分泌，或者是胰岛素的一个作用的下降，然后是线粒体功能的一个损害，线粒体功能可能会导致啊，线粒体的一个过度的一个分裂，或者是线粒体融合的一个不能不能及时的融合，然后并且也会导致线粒体DNA的一个损害啊，在这两种因素的共同的引导下，也会导致这个肠道菌群的一个啊失调，它将会上调这些炎症或者是免疫因子的一个作用啊，从而在通路上上调这些促炎的通路，以及导致一个持续的表观遗传。

表观遗传的改变，然后在可改变的这个因素上，它首先是会导致炎症啊，除了炎症以外，它还会导致活性营养的一个过量产生，从而导致这个啊内置网的一个印激，导致氧化应激啊，从而在下游上对相通的话，它会就是它会，它会上调一些相胶通络，然后在这五种共同的一个因素作用下，最后将导致机体的一个代谢的体积啊，机体的代谢记忆种族主要是有三部分，第一部分是这个mi rana的一个失调啊，它先是会导致胰岛素分泌，胰岛素分泌的下降，B的细胞数量的减少，主蛋白甲基化的一个一个发生，然后是会导致低度的炎症啊，导致一个持续的呃炎症的反应，然后是活性氧的不良产生，将会导致啊，这个呼吸链儿或者是腺粒体DNA的一个损害，这就。

就是DTRDM的一个危害的诱导的因素。啊，然后第二部分我们需要了解胰岛素分泌所需的线粒体的途径啊，线粒体我们都知道线粒体它是葡萄糖有氧代谢的一个主要场所，也是贝特细胞维持正常功能啊功能的一个重要的来源，线粒体的功能以及APP产生的效率与胰岛贝塔细胞分泌胰岛素及葡萄糖刺激胰岛素分泌，也就是这个g sis功能是密切相关的，如果说胰岛素贝塔细胞中胰岛素啊。障碍时，它可能是由线粒体功能障碍，线粒体功能出现障碍导致的啊，从而引起这个ATP能量产生不足，或者是g g sis功能受损，然后导致高血糖和糖尿病的发生啊，然后我们可以看一下这个信号通路足，首先是葡萄糖，葡萄糖是在癌细胞外，然后葡萄糖可以通过这个GLT，也就是葡萄糖的一个转变蛋白进入贝塔细胞，进入贝塔细胞以后，先是参加这个糖发生这个糖酵解的反应，产生一个大量的ATP，然后在糖尿解的过程中，它是会生成丙酮酸，丙酮酸可以通过线粒体的这个丙酮酸啊。

转运酶转运转运体，然后先是进入了线粒体啊，进入线粒体的啊，进入线粒体的一部分丙酮酸先是通过丙酮酸脱氢酶水解生成了这个乙酰辅酶A，然后乙酰辅酶A进入了三羧酸循环产生啊产生一些就是形成ATP所需的一些能量，产生一些还原的当量，然后产生，从而产生这些ATP，然后一部分的丙酮酸是通过这个丙酮酸羧化酶生成了，啊生成了这个草醛乙酸，草酰乙酸在这个GTPGTP。

特异性引导的琥珀酰辅酶合成酶和这个PP，也就是磷酸烯醇是乙醇酸的一个作用下，它可以重复的在出到细胞外，然后重复的生成这个丙酮酸，一是啊循环再生了丙酮酸，它是丙酮酸的两部分的一个用处。除了APP以外，从这里可以看到这个线粒体和胞质，胞质内它是有一个异异柠檬酸的交换，异柠檬酸的交换可以在这个啊酶的作用下，然后生成这个DPH啊除了这部分可以生成ADPH以外，这里的啊柠檬酸到苹果酸以及苹果酸到天冬氨酸的一个回补性的循环，也会生成ADPHNADPH有什么作用呢？啊，它将会上升这个还原性的谷胱甘肽以及下降啊氧化型的谷胱甘肽，然后通过谷胱甘肽的它的一个大量的升增高它可以啊，它可以激活这个SEP罐这个酶，这个酶的作用就是可以导致啊这个胞质内的一些胰岛素，胰岛素它可以特异性的在细胞膜上进行锚定，然后进行啊一个更好的。

一个兔。除了这个Sen py引导的这些啊。胰岛素的一个囊泡的包吐以外，可能还存在其他的一些信号通落，或者是一些啊，修饰方式可以导致这些颗粒的毛病和剥脱啊。

在这个线粒体中，然后它这边还有一部分是线粒体膜电位的变化，线粒体膜电位它可能会降低，或者是超级化啊，氧化磷酸化与ATP的合成偶联增强糖酵解与线粒体氧化磷酸化产生的ATP。大量就是这个细胞内的ATP，它就会大量的升高，ATP大量升高以后，将会导致细胞膜上的这个啊KA at TP的KA at TP的一个通路关闭，从而导致制膜是一个去体化的状态，然后制膜去极化了以后，将会开通电压门控钙通道，然后这个这个通道可能会导致外界的一些钙离子内流啊，从而细胞质内的钙离子就会急剧的上升，然后胞里的钙离子上升了以后，线粒体内的啊钙离子也会通过这个就是腺体内膜线粒体钙单向转运体，可以把这个钙离子也吸到线粒体内，只有当胞质内和线粒体内的钙离子同时都上升以后，就是同时增高以后，才会促进这个胰岛素包吐到细胞外，这也就是啊，整体胰岛素分泌的一个线粒体的途径。

嗯。啊，第三部分是这个线粒体功能障碍和贝塔稳被体细胞稳态的一个关系啊，线粒体功能障碍可能会通过多个方面的因素啊，导致贝塔细胞稳态失衡，主要是这个图理的这些这这些方面啊，首先是腺体胞质机聚主要以脂肪酸二酰甘油、神经酰胺等脂质代谢物形式出现，它可以促进内质网应激与炎症，线粒体功能障碍将会导致这个活性氧的暴增与氧化应激的发生，然后电子传递链可能会断裂啊，电子传递链受损以后，就会使得电子漏出，产生过量的超氧阴离子以及其他的一些活性氧啊，从而细胞内的一些抗氧化防御机制，谷胱甘肽可能就会被压倒，继而引发了脂质蛋白与DNA的受损。

活性氧在这里可以激活JNKJ可JNKJNK在抑制性的可以啊，抑制这个I rrs-1，它可以在它四氨酸的胃点磷酸化，这个I rrs-1，呃，这个I r I rrs-1，它是胰岛素啊，它是胰岛素就是发挥作用的一个一个受体的一个底物，所以它对胰岛素的一个分泌是至关重要的啊，如果说它激活了GNK的话，抑磷酸化抑制了这个部门的话，它可能就是会对啊这个胰岛素的呃作用发生一些的影响。啊。

JNK在抑制，抑制了抑制了这个底物的一个位点以后，将会导致胰岛素啊，胰岛素信号的一个改变，下调胰岛素信号组分的表达啊，促进脂肪组织的一个肢解升高了，就是胞质内的一个循环的游离的脂肪酸的一个含量，也就是这里，然后从而加剧了这个脂的脂质性，脂毒性，活性氧可能还会通过直接氧化或者是破坏胰岛素的受体I2SAKT等关键的信号分子，从而对这个整体的一个细胞啊发生一定的影响。啊，除了这些以外，线粒体功能障碍还可能会导致啊，能量异常的，能量代谢的异常，导致APP的一个生成的不足，3存环3循环，循环的一个呃，一个异常，呃。

ATP的能量生成不足了以后AMP。AMP的，呃呃，AMP的含量就会升高，然后AMP就会激活这个AMPK。就是这个呃，A AMP活化蛋白激酶线粒体功能障碍背景下，如果说慢性激活AMPK的话，它可能通过抑制合成代谢，或者是一些潜在的影响糖一生的调节，从而促进胰岛素的抵抗，而上述种种的就是比如说这个脂质的或者是能量代谢的活性氧的一个影响啊，将会形成一个正反馈的网络，线粒体功能障碍启动了这个脂毒性氧化应激炎炎症急联反应，直接破坏了胰岛素信号的转导，并且导致了全身胰岛素抵抗以及T2DM的一个发生。然后我们可以看一下右侧的这个图，上面蓝色的这一部分是一个胰岛素抗的一个啊，一个一个细胞的环境，下面是一个胰岛素啊，胰岛素正常的一个包内环境。

那么它I2S-Y，它是如何引导呃，如何影响血糖的变化，引导胰胰岛素的作用的，呃，它是这样的，就是这个这个这个五个五个小圈，它就是代表这个GLUT4转运体，GLUT4它是葡萄糖转运体啊，转运蛋白4，它平时就是它是有90%，就是大部分的含量，它都是在包胞质内的囊泡里啊，藏着的膜表面就是膜板表面是没有的，如果说胰岛素结合了受体以后，这个p three KA a KT的信号通路被打通了，然后GLT4它可以发生转位，就可以驱动这些囊泡到细胞膜上。然后与细胞膜融合啊，它与细胞膜融合了以后，就像它的名称一样，它是可以啊，就是转运细胞外的一些葡萄糖，把包外的细胞糖啊，把把包外的葡萄糖转移到细胞内，然后让胰岛素发挥作用，从而降低血糖，如果说它抑制了这个ISI2S-one这个啊，这这个底物的发生的话，PS three k-AKT的信号通路将会中断，然后炮就没法啊，转移到这个膜上，膜上了这个葡萄糖转运受体4就会自然的减少，葡萄糖也是无法进入细胞的，所以血糖就不会下降，这就是啊，这张图也就是胰岛素抵抗的一个核心的环节。

然后这个是胰岛贝特细胞分泌胰胰岛素的一个不同的一个机制，它是在分别在贝特细胞正常的生理状态下以及功能受损的机制下，胰岛素分泌的信号通落。首先左侧啊可以看到胰岛素的分泌主要是由葡萄糖高血糖的一个触发，葡萄糖可以通过葡萄糖转运蛋白2进入包内，然后进入包内以后发生色素酸循环，糖尿解等，大量的提升了胞内这个ATP的含量，然后提升了这个啊，提升了ATP的含量以后，就会自然的关闭这个啊，细胞膜上的钙离细胞膜上的ATP依赖的钾离子通道，关闭了这个通道以后，打开了电压门控制的钙离子通道，从而导致包Y的钙离子内大量内流，除此之外呢，这个PRPRXPRY，还有这个r y r y rer sa.

所以这些啊，这些受体也会导致胞内的一个钙离子的一个一个上升啊，钙离子通道可以参与钙离子的一个动员，然后动员这些胰岛素胞吐分泌到细胞外。

右侧是一个高血糖和高血脂啊的一个线粒体功能。异常的就是胰岛素异常的一一个图，首先高血糖或者高血脂，它可能会导致，它首先会导致这个氧化应激啊，导致氧化应激了以后，就会抑抑制这个钙离子的一个动员，从而启动啊，启动细胞的一个促凋亡信号，过量的游离脂肪酸，还会过量的游离脂肪酸与高血糖还可以激发激发这个就是。UPR通路，UPR也就是呃，UPR也就是凋亡性未折叠的蛋白反应，就是导致引发这个内质网的一个应激，然后持续的高血糖会增加胰岛素啊，胰岛素的这些前体的生成，从而促进活性氧的生成，就是复发馈导致它这个胰岛素分泌异常的进一步。

限购。啊，综合上述的一个讲解，这个就是它的一个总结，线粒体功能障碍是如何导致贝特文态失衡的呢？啊，它通过以下8个方面。就是进行作用的，首先是线粒体啊，能量代谢的障碍啊，线粒体。腺体功能异常后，将会导致氧化，经酸化的供能下降，ATP的合成减少，导致细胞能量的供应不足。能量供应不足以后，AMP比值它会升高，然后激活这个AMPK的一个消化通路，抑制合成代谢，影响胰岛素的信通路，然后第二部分是脂肪酸的贝塔氧化。线粒体贝塔氧化能量下降以后，将会导致胞内的游离脂肪酸以及它的代谢产物在细胞内过量的一个积累，然后这些代谢产物会激活PPC抑制，抑制它的一个胰岛素，胰岛素功能受体的底物的一个功能，从而阻断胰岛素信号的转导。第三个是氧化应激啊，首先它会导致就是那个。

线离体电子传递链就是功能异常，从而大量的生成活性氧，活性氧会激活一些激酶，呃，磷酸化，磷酸化它那个胰岛素，胰岛素受体底物的一个抑制性三氨酸，瑞典抑制胰岛素的信号氧活性，活性氧还可以直接就是氧化这个胰岛素分泌过程中的一些关键信号分子，进一步削弱胰岛素的敏感性。第4个是炎症反应，线粒体损伤会释放一些啊，会是释放一些。比如说这个腺体DNA的这些这些小分子，然后它会激活一些炎症小体啊，是否。

从而促进这个促盐因子的一个释放，炎症，炎症因子还可以通过一些信号通路抑制啊底物胰岛素底物的一个功能，促进胰岛素的抵抗，第5个就是刚才说的胰岛素转运，转运蛋白4的一个转位的受阻，它就会导致啊，导致这个转运蛋白无法到细胞膜上去，把细胞去把葡萄糖从胞外接到细胞内，然后降低血糖啊。第6个是线粒体动力学异常，线粒体动力学主要就是线粒体的一个分裂会增加，融合会减少，从而导致线粒体碎片化，线粒体的一个啊清除、降解，自噬等过程啊。第7个是线粒体就是自噬功能的下降，线粒体质量控制机制受损以后，损伤的腺粒体无法清除，活性氧持续升高，嗯，就会导致细胞应结合胰岛素抵抗加剧，然后第8个是高糖和高脂的一个。

环境的协同作用，高血糖和高血脂本身会加剧腺粒体的负担，形成代谢压力和腺体功能障碍，胰岛素抵抗的一个呃反馈的循环。它会加剧整个。DM的一个过程。第二部分是线粒体质量控制的分子机制啊，线粒体质量控制它是一个涵盖生物发生动力学和线粒体自身的网络，是维持代谢平衡的重要防御机制，可确保线粒体的一个完整性和代谢的灵活性。线粒体结构机制表达和能量学的缺陷可能是由于线粒体质量控制或线粒体生命周期的损害而引起的。线粒体质量控制或线粒体生命周期又密切协调线粒体基因组的完整性和复制，生物发生、裂变和融合动力学以及线粒体自适的一个周转腺体质。呃，质量控制主要是有这三部分，第一部分就是线体的生物发生，也就是线粒体的一个复制，然后第二部分是线粒体的动力学，也就是线粒体的这个融合，或者是线粒体的分裂。第三部分是线粒体的一个自势。我们先来看线粒。

体的生物发生啊，首先我们需要了解的关键的一个因素是这个PCLPPGC尔法，它的线粒体的生物发生中，它是起核心作用的啊，它其实。它本质是一种辅激活因子，它可以辅助啊，辅助线粒体。生物发生的一个这个过程。在现里体液生物发生的过程中，它它肯定是由啊细胞能量的代谢不足，比如说进食啊，或者过量运动，就是需要能量的过程中，它就需要啊，需要合成更多的线粒体来为机体供能，然后这是它的一个条件，当能量供应不足的时候，它会激活这个AMPK的啊，这个这个蛋白，然后AMPK它本身是可以。

AMPK, 它本身是可以磷酸化的，并且可以直接磷酸化PDC尔法使它的转入活性升高。除了AMPK以外，这个钙离子的大量升高也会导致啊钙MPK，也就是说钙蛋白的这个激酶。它的一个对PPGCEER尔法的一个磷酸化，这是对这个呃，PGCEER尔法的滴重的修饰，除此之外这个啊，这个s sir one它会去乙酰化PGCCER法，然后呃，就是为什么要给它去乙酰化呢？就会导致啊，就会导致这个pd CE ER尔法可以留在细胞核内，并且说增加它的一个呃活性，嗯在pdcer法蛋白被多种修饰以后，被磷酸化以及去乙酰化以后，它被修饰点亮了，它就可以启动下游的一个基因了啊PGCE尔法它本身是不结合蛋白，不结合DNA，不发生转入的，它只是作为一种辅激活因子与多个转录因子一起协同发挥作用，一起来招募这些rana的一个聚合酶，以及啊染色质的一个改造复合物，同时。

同步激活这几大基因的一个，呃，转录翻译。然后这个if就是转入因子，转入因子主要有这这三部分，第一个是这个N2F1和2啊，它主要是转入这三种因子，然后其中其中这个TFAM，它是线粒体转入因子A，它可以启动线粒体DNA的一个复制与转入，然后另外两种这个TF bemt fb2M，它可以协助线粒体DNA编码蛋白的转录，呃，除了这个腺体蛋白质，腺体DNA的一个转入和翻译以外，在腺粒体生物发生过程中，它还需要这个ETCETC亚机，也就是氧酸，就是那个电子传递链的一些亚机上面的一些，呃，一些部件，除了这个以后，还需要这个f feo fe AO酶，它是它是对于贝特氧化以及三酸酸循环关键的一些酶啊。

所以说这个PGC阿尔法，它就是协助这些转入因子，然后招募了这些，完成了这些复制，复制所需的一些工程的准备，从而导致一个线粒体，它可以就是呃分裂成就是生物发生分裂成两个啊腺体，这是身体质量控制的第一部分，然后第二部分是线粒体的动力学，线粒体的动力学主要包括啊分裂。

以及线粒体的融合两个相反的过程啊，在线粒体的这个。在线粒体的融合过程中，它是与它是首先需要通过这个MFN1，它是一种就是呃，线粒体外膜的一个啊，纤体外膜的一个一个一个GTP的酶，它可以把线粒体的外膜融合掉，然后然后这个OPA1，它是腺体内膜的一个肌体媲美，它主要是负责腺体内膜的一个融合，以及线粒体内部肌形态的一个维持啊，从这里可以看到。这个op PA op paa op pae和op paa, 它是分成lo EA, 然后它就是这个比较长的，然后这个短的，这个是oppaa，它它有什么区别呢？这个长的呃，Lo op pae它主要是呃锚定在线粒皮内膜上，它就是可以产生一个融合的作用，而这个短的它是可以融的，它是它不起融合的作用。

甚至说它可以发生一个拮抗的作用，所以在腺粒体融合的过程中，它可能会通过这些一些因子啊，从而抑制这个短的SOPA1的一个一个合成。当当膜电位下降或者应激时，然后这个啊。当膜电位下降或者应激时，O Mae过度切割将会导致lo pae的一个下降，内膜就无法无法融合了，以后腺体就不能啊，不能融合就会发生腺粒体的断裂，然后这个SLRT3它会去乙酰化LOPA1啊，就是增加它的一个活性，促进线粒体的一个融合啊。下方下面这个是线粒体分裂的一个过程，线粒体分裂就是像这里把一个长条的线粒体啊，分成两个线粒体啊，它通过的首先是需要这个GRPE包质，包质内的一个GTP的一种酶，它可以被各种受体，就是如果有这个腺体分裂的一个需求的话，它会被各种受体召集到腺体外膜上，会形成，将会形成一个像这样的一个收缩环，它像一个绳索一样，就可以把这个长形的长条的管状的线体勒断，嗯，这个。

这个fie，它就是早期发生的一个招募蛋白，它就可以招募这个drr PE这种啊GTP酶，然后这个MMFF和m midds, 它是一些主要的这个DRPE的一些受体，它可以高亲和力啊，就是接触这些DR2PE的一个，嗯。

作用除此除此之外呢，INF2和这个spre ec可以分别是调动这个FT肌动蛋白，就是调控这个肌动蛋白的聚合，把线粒体可以就是让它变成一个更细的一个长条状，然后便于这个环来环来收缩，然后便于啊下一步的一个分裂。呃，就是这个在线粒体动力学中，它为什么要发生啊，线粒体的融合和线粒体的分裂呢？它有什么样的意义呢？啊，线粒体的融合主要就是让啊两个，让两个，两个线粒体合并成一个线粒体，它可以实现共享线粒体DNA，共享些离体的一些膜电位和代谢物，它可以同时稀释局部的一些损伤，维持ATP的一个产量。呃，对于腺体分裂过程中，它就可以啊隔离一些受损段。

隔离一些受损段，把一些不需要的杂质，或者是不需要的一些。不，不用的一些蛋白，就是给它清除掉，也可以便于后续有丝分裂的话，线粒体均匀的分分分配到子细胞。也就是这里腺体在分裂的过程中，它其实是会啊凸起伸出这些腺体衍伸衍生囊泡的，然后这些衍生囊泡里头包含的就是腺体受损的一些蛋白，或者是腺体突变的一些DNA，然后它会从而到后一波么，在溶酶体中进行降解，或者是严重的情况下，它会整体的发生自射消解啊这些不需要的线粒体，从而就可以避免后续的，如果说它破裂的话，它会导致活性氧的一个泄露，对细胞的一个严重的损害，然后第三部分是线粒体的自噬，也就是说左下角的这个这一部分，而线粒体的自噬它主要的作用就是呃，它是一个好的结果，它可以及时的清除受损的线粒体，主要的途径就分为这个。

PINK5Y和perkin依赖型以及非依赖型的两类共同的一个特征都是可以啊，可以形成一些包裹受损线粒子的滋噬滋噬体，并受到多种细胞内信号的一个复杂的调控啊。但是他们的区别是什么呢？就是右边的这个APPK的这个依赖型的腺体姿势，它主要是清除就是啊一些较大的部分或者是整个细胞整个受损的线粒体。而左边的这个，它主要就是修复一些小的一些损伤，交给溶酶体来消化代代谢。

啊，这个是一个完整的啊，腺体质量控制的一个机制啊，正如刚才所说的，它是包括腺体生物发生，腺体生物发生也就是这条相通路，也就是刚才提到的这个PGCEE，阿尔法主要的一个辅助，呃，辅助腺体生物发生的一个辅因子，那后它可以达到的一个效果就是增加腺体的数量，增加呼吸容量，P增加氧化磷酸化的一些复复合体啊，可以满足高能量的需求，然后腺体动力学，也就是这部分主要还是分裂和融合两部分啊，融合是形成了肠管状的网络，稀释了局部的损伤，共享了线粒体DNA的产物，分裂是生成了两个小的线粒体受损的，受受损的部分可以被选择性的降解，然后线粒体自射啊是这一部分，它主要还是刚才那两种消。

通路一部分是消除小的小的损伤，一部分是呃，小的损伤，比如说一些轻度的折叠错误，或者是一些不需要的外膜的蛋白啊，一部分是可以处理一些大片段或者是整个线粒体。然后第第四部分还有这个腺体衍生囊泡的啊，腺体囊衍生囊泡的一个生成。也就是说，也就是这部分。腺体衍生囊泡，它主要就是腺体在啊。体在发挥，就是腺体在分裂的过程中，它会产生一些不需要的，或者是局部氧化损伤的，或者是蛋白折叠错误的，或者是呃腺体DNA突变的一些，就是一些不好的因素，就通过腺体衍生囊泡，它会。

凸起这个这个小泡，然后给它分泌出去，然后交给溶酶体啊进行一个降解啊，可以达到一种精准消除，嗯，精准消除不需要的一部分，避免整条线粒体的一个降解就可以啊，很好的节省能量，然后第4部分是线粒体的包吐。线粒体的胞吐，就是这个线粒体胞吐是是就是如果说它啊纤粒体在生物发生过程中，如果说它损伤太大了，它自身是啊，不能很好的消化解决这部分问题的话的话，就会产生线粒体的胞络啊，它可以把受损的线粒体转移到线粒体外，就是从这里通过暴吐转移出去，然后。然后不占用自身柔媒体的能量了，因为也很难处理，然后被外部的一些巨噬细胞等等来清理，那第5个是许可性的腺体姿势啊，许可性的腺体姿势就是受损细胞吧，腺粒体碎片啊，打包进了一个大型的一个囊泡，就是在这里，然后可以呼叫邻近的一些就是细胞或者上皮细胞来降解啊，它可以也是啊，在组织层层面上清除一些自己难以难以消化，难以降解的一些大块的损伤，降低炎症反应。

然后最后一部分是线粒体的转移，如果说一个细胞内的线粒体它的含量不够，它的能量供应不足的话，它将会发生线粒体的转移啊，供体会把一些健康的线粒体打包进大大囊泡里头，然后转移到受体细胞，受体细胞摄取并恢复啊这个细胞的一个呼吸功能。这是整体的一个线粒体，怎样控制的一个机制。

然后接着我们讲一下线粒体质量控制的一个心理作用吧，呃，这个A图线粒体质量控制啊的一个作用就是需要保证一个能量代谢的调控啊，线粒体是能量代谢的一个核心，在不同生物能量条件下，可以通过调节自身的质量，也适应于细胞环境，如果说当营养过剩的情况下，线粒体动态就呃倾向于它要分裂，它要分裂，而且说线粒体自势就被抑制，而在线粒体饥呃饥饿的情况下，线粒体会发生融合啊，线粒体的自噬通量也会增强，这些调节共同可以促进线粒体能线能量代谢的一个平衡，然后这个这部分，这部分主主要就是由线粒体的分裂融合，自是三者的一个动态平衡，它可以决定ATP输出的一个效率，呃，可以感知细胞能量的一个，嗯，多。

举手。第二部分是啊，维持钙稳态，腺粒体可以作为细胞内的一个钙库，钙离子通过啊，钙离子可以通过线粒体钙单向转运体，也就是这个v DAC进入啊，从胞外进入线粒，胞内进入胞质内进入线粒体，然后这是钙离子的一个进入，然后钙离子又可以通过啊，这个NCLX。维持线粒体内与胞质内的一个钙平衡，钙离子与线粒体质量控制之间有着广泛的一个相互作用，它可以通过调节这些啊，就是线粒体分裂腺体融合的一些啊，一些一些蛋白，以及线粒体自噬的一些啊作用来共同调节线粒体的数量，以及线粒体和细胞内的一个钙离子的一个稳态。

第三部分是可以维持氧化还原，氧化还原水平啊，线粒体验，首先如果它去体化的话。腺粒体去极化的话，它会导致过量的活性氧产生，导致呃氧化应激，轻度损伤的腺粒体可以发生融合，就是融合了以后，它就可以综和掉部分的损伤，如果说严重损伤的腺体，它就要通过姿势来清除整个线粒体，但是过量的，但是过量的形体字是可能还会加重他的这个氧化应激产生啊，更多的不信仰。第4部分是调控程序性啊，细胞死亡啊。过度的腺体分裂是细胞凋亡，细胞凋亡以及铁死亡的一个共同发生的一个早期的事件，所以腺粒体过度的分裂其实是嗯，很不好的，线粒体碎片化可能会促进这个呃细胞色素C以及线粒体DNA的一个释放，并引发氧化应激啊，可以从这里可以看到这个铁铁死亡的一个调节与线粒体自噬通量也是相关的，适度的线粒体姿势，它可以降低这个活性氧的水平，就是这个这个图，然后但是过度的一个姿势水平，它将会加加重加重胞内的一个铁离子的一个含量，从而导致呃细胞铁死亡。

啊，第5部分是它可以调控细胞周期，在细胞周期中的线粒体啊，它是要通过启动一个精细的动态过程来维持子代细胞的一个遗传的过程中，线粒体细胞周期蛋白调节因子这个C。

这个CDKCDK1可以促进蛋白质，嗯，蛋白质进入线粒体，确保细胞周期中线粒的一个能量的支持，腺粒体自噬可以减少细胞中的一个腺粒体的数量，从而进一步啊限制。细胞周期。啊，我们我们已经了解了线粒体质量控制的，呃，一些一些要点，那么线粒体质量控制如果失衡了，它对DM及其并发症的发病机制啊，又有什么作用呢？嗯。如果说一旦线粒体质量控制失衡的话，将会导致这8大8大器官啊触发损害，最终把机体推向一个高血糖以及多个器官衰竭的一个。一个解决，我们可以一个一个来看一下啊，首先是胰腺。

首先是这个胰腺，胰岛内如果腺体功能发生衰竭后，它将会损害胰岛素的一个信号的传导，然后破坏啊贝特细胞的数量，导致胰岛素啊胰岛素分泌的下降，以及葡萄糖的一个耐受，葡萄耐受也就是机体促量处理葡萄糖的一个能力，导致这些能力下降，从而加剧胰岛素的抵抗，并且升高血糖。对于肝脏细胞来看，呃，如果肝内发生。线粒体质量控制的一个失衡，将会诱导肝细胞的一个变性，以及脂肪酸的一个氧化的异常。对于脂肪细胞来看的话，脂肪细胞内如果发生了身体质量控制的失衡，将会降低脂肪细胞的一个产热能量，并影响全身能量的一个平衡。呃，脂肪线粒体质量下降，肢解就会升高，血液中游离脂肪酸的含量升高，最终就会加重这个脂毒性，导致全身胰岛素的一个抵抗啊，肌肉细胞中如果发生偏离体功能障碍的话。

将会削弱胰岛素刺激的这个肌细胞的一个葡萄糖的一个摄取，并且促进啊肌肉的萎缩，对于视网膜来看，视网膜中如果如果发生，如果发生啊身体功能障碍的话，视网膜将会导致一个炎症水平。然后细胞凋亡，活性氧的一个身高啊，从此。同稳态的一个失衡，以及这个内置网的一个呃印激，从而导致啊视视网膜胶质网络功能障碍和微血管的一些损伤，心脏来看呃发生呃，在DM心肌病中，一旦呃心力体质量控制缺陷，铁死亡会上升，活性氧化应激升高，然后这个钙镁肽失衡，然后将会导致共同作用下将会导致一些呃心肌纤维素和心功能的障碍的一个一个加剧。

对于肾脏来说啊，腺体功能障碍将会通过促进腺体活性氧的一个生成啊，腺粒体内置网膜，腺粒体内网膜接触位点的一个破坏，糖尿解通量及铁死亡参与共同导致这个肾脏的一个肾小球的损伤啊，神经上来看的话，呃，一旦发生腺体功能障碍失衡将会促通过促进。促进这个活性产生，促进细胞凋网呃钙稳态的失衡，最终最终导致中枢认知功能下降，也会造造成一些外周神经的损伤。呃，第三部分我们需要来了解一下如何通过修复线粒体功能来治疗DM，也就是DM研究的一个新发呃新方向呢？呃，通过之前的讲述，我们已经清楚的了解到了，DM的发生发展与腺粒体的结构和功能异异常是密切相关的，也就是腺体功能一旦发生障碍的话，它就会呃严重的导致DM的一个进一步的呃恶变。

通过治疗腺粒体，呃，通过靶向腺体来治疗DM啊，主要有以下几个策略，首先是腺粒体靶向的一个抗氧化剂啊，然后是这些腺体功能的抑制剂，以及刺激腺粒体生物发生啊，抑制腺粒体的一个分裂，以及线粒体结耦联系等等。第一部分是呃，可以首先是降低这个氧化印剂，选择一些线粒体靶向抗氧化剂啊，通过清除限制体内的一个一些活性啊来从而达到治疗DM的一个效果啊，代表的推荐的一些药，药物主要是有这个me to q和SKQY，它们分别是就是分别是可以达到一个很好的腺体靶向抗氧化剂，可以有效的防止啊氧化损伤，从而达到一些抗氧化的功能，并且现在已经有研究可以证明说，这两种药物可以有效的减少线粒体的一个氧化应激，改善线粒体功能，以及增强胰岛素的一个敏感性。

第二部分就是可以通过刺激生物发生，也就是增加增强线粒体的量啊，如果说想要增加腺体功能的量的话，我们刚才已经提到了这个PPDCEEF1阿尔法，它是腺体生物物发生的一个关键调节因子，它就是诱导线体生物发生的一个，嗯，一个氟氟转录因子，它激活激活这个氟转录因子以后，可以激活下游的一个纤理体生物发生的一些一些。

一些因子的一个转入和蛋白的翻译。主要的代表药物有这个白藜芦醇以及这个AICR，它它们两主要是通过呃，Pdc a尔法这些啊作用靶点，从而达到一个刺激先提升发生的一个作用，并且这个白白白藜芦醇已经在研究中中，就是已经有研究说它可以增增强一些粒子生物发生，减少氧化应激，并且提高胰岛素的一个敏感性，嗯，已经是经过了一些研究的认证了。啊，第三个是可以啊，通过调节线粒体的动力，动力学就是提高它的一个质量啊，如何提高它的质量，就是也需要增加了一个腺粒体的融合，减少线粒体的分裂，呃，促进线粒体融合主要代表药物有这个小药醇，它可以，它被证明是可以达到一个啊腺体融合的促进剂的一个作用，然后抑制分裂是这个m mid VE, 它是，呃，可以通过抑制第二第二PE，减少线粒体分裂，并且促进线粒体的融合，从而改善线粒体的功能，减少氧化应激啊，提高胰岛素的一个敏感性，除此之外还可以增强部分的纤粒体自适，达到一个更好的效果。呃，主要的代表药物有这个尿食素A，它被证明可以增强腺体自适，然后促进腺体生物发生，改善这个胰岛素的抵抗。

然后是腺粒体的结耦联，腺粒体结偶联主要还是和线粒体氧化磷酸化以及呃呼吸链的一些，呃一些相关的部分有关系的话，呃有关系的，然后主要的代代表药物，这个是文献里合成的一种化合物6g，它目前还没有一个明确的名字，它可以激活丙酮酸脱氢酶，促进这个氧化磷酸化的一个水平啊，改善胰岛素的抵抗，然后除了这个化合物以外，还有就是呃氯硝硫胺，它也是可以啊。

改善氧化能消化的一些一些相关的一些相关的，比如说这个APK的一些，呃，一些主要的靶点蛋白，从而改善。DM的一个发生。啊，在治疗DM的过程中，还需要考虑的就是需要适度抑制氧化磷生化，纠正一个腺级啊过量能量的产生啊，主要是需要通过抑制呼吸链复合物的一些合成，或者激活这个MPK，或者是抑制NDH的脱氢酶的一个过量的产生啊，它他们这些如果说它过量的一个氧化磷酸化的话，它可能会导致一个能量的过剩，最终最终可能会导致这个细胞的一个严重的损害，通过抑制呼吸链复合物一，它可以激活AMPK的通透，改善糖脂的代谢，然后如果说激活MPK了以后，它它它也可以就是嗯。

使用使用这个白藜芦醇和这个虎皮素素啊，抑制腺体氧化磷酸化的一个过渡的一个功能。主要的推荐的呃，药物是这个黄连素，二甲二甲酸双胍，白藜芦醇和皮素，还有最后这个药物，这就是啊，针对靶向腺体功能障碍来治疗DM啊，DM发生发展以及异常，推荐的一些药物分子。

嗯，那么现在现在我们把直播间还给主持人。好的，非常感谢我们老师的讲解，那么接下来我简单再介绍一下我们公司，那么各位小伙伴们，我们MCE呢是多年以来一直致力于生物活性分子的研究，服务于全球生物医药领域以及医药物呃发现研究的优质客户，他们的优秀的科研成果呢，已经发表在包括CNS在内的7万家文献当中，那么我们也在全球呢，拥有13000家的合作伙伴，包括世界知名的医药企业，典型高校和科研机构。那么我们的呃产品性能不具有活性小分子蛋白、大分子多肽、核酸试剂核等常规产品，同样也包括ADC protect等特色产品，更贴醒的是我们还为您提供专业的定制服务，所以不管您的科研需求有多么复杂，MC呢都能够像私人管家一样为您提供一站式的药物筛选服务。陪着您永。

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