突破"不可成药"壁垒：KRAS靶向治疗的前沿发展与现存挑战 | MCE原创

不是吧？嗯，大家好，我是MC的产品经理王青青，今天呢，呃，由我为大家介绍呃K靶向治疗的一些内容。啊，我今天的内容呢，将会有以下四个部分，嗯，K us, 突变与癌症，还有突变特异性的KS抑制剂，还有泛KS抑制剂以及联合治疗这四个部分，首先来看一下这个k us啊，突变与癌症。KRAS呃，是什么呢？KRAS, 它属于大鼠肉瘤肉瘤癌病癌基因家族的成员之一，除了这个KRAS呢，还有大家比较熟悉的n rus和HRU，呃蛋白，它是一类这个小GDP酶，然后可以将GDP水解为GGDP。

嗯，在这个野生型的KRAS中呢，KRAS蛋白它和呃GDP结合，然后处于一种非活化的状态，就是这个off啊状态。然后在这个尿嘌呤核苷酸交换因子的作用下，可以将这个GDP啊转换成GTP，从而使这个k us活化，就是这个on的状态。然后这个GDP呢，又可以在，诶GDP就是GDP酶激活蛋白的一个。帮助下呢水解为GDPGDP。从而使这个k us重新呃恢复到这个肺活化的状态。啊，但是啊，突变的，呃，K us蛋白呢，它这个将GDP水解为GDP的啊能力呢就减弱了，从而导致这个KRAS蛋白会持续的激活啊，开启许多促癌性和通路。

这里呢，就是gras的一个信号，通入示意图啊，可以看到这个上游的受体酪氨酸激酶。啊，被激活之后呢，会招募啊，像这个two j rb two啊，还有这个啊SOS1啊就是。啊，你要嘌呤核苷酸交换因子。然后这个SOS1呢，就是啊。将这个GDP啊转换成GDP，就是刚刚提到过的呃，从而让ru蛋白活化，然后呢，Ru啊蛋白活化之后会驱动下游的错癌信号脱落的开启，像这个啊四六源活化蛋白激酶mappk。然后它会它的激活呢，会增强细胞的增殖，还有分化。

像这个P3K大家比较熟悉的啊，通入呢也会嗯，激活这个，呃，葡萄糖还有蛋蛋白质的一个代谢，促进细胞的存活。然后像这个MST1和2，他们激活之后呢，有助于肿瘤的，呃，血管生成，还有癌症转移。像这个RRRRLGF的激活能够增强这个包吞作用，还有这个T1，它的激活能够促进细胞骨架运动。嗯，啊，然后KRAS它的突变呢，主要发生在它的密码子十二十三还有61位上。嗯，其中比较常见的突变类型就是这个G，像G12DG12V啊，G12CG13DG12RG12A，然后在不同的呃，癌症类型当中呢。

它的这个呃突变发生的频率啊有所不同，像在呃肺腺癌就是常见的非小细胞肺癌当中，然后。这个G12C发生的频率比较高，然后在结直肠癌和呃，这个胰腺导管腺癌当中呢，G12D是最为常见的。这是k rus的三维结构，还有二维结构，以及它的呃蛋白序列信息，嗯，可以看到这个KRU它主要是由两块区域组成，一个是这个G啊结构域，还有一个就是这个C端的这个高变区。然后这个G忆结构域呢，它是呃，GDP酶的一个蛋白生物功能嗯区域，然后这个C端主要起到将蛋白铆定在细胞膜上的作用。

既结构域呢，有几个比较重要的功能元件，就是这个开关，1SWITCH1 switch2，还有这个P环。我们嗯，前面提到的，呃，常见的突变呢，主要就发生在这个P滑，还有这个。SWITCH2这里这个区域可以看一下，这里GDP呢，主要就是结合在这个开关1和下下面的这个。P环构成的一个区域里。嗯，在。嗯。前呃，刚刚我们已经了解了k us的结构，然后呢，我们知道这个呃，K us呢，它本身体积比较小，只有呃，大概180多个氨基酸的长度。

然后它除了和GDP或者是GTP结合的区域之外呢，没有其他的一个结合域能够与小分子结合，所以我们就呃，想要设计抑制剂的话，需要靶向这个呃，GDP结合的这个区域，但是这比较困难，长期以来呢，很都没有找到一个。比较合适的化合物，所以一直以来，嗯，大家都认为k rus是难以成药的。而且早期，嗯，研究人员是希望能够找到可以优先与这个rus GDP.结合的化合物，嗯，因为这样的与RUGDP结合的话，就可以降低啊活化状态下的ru水平，从而去抑制ru的一个呃活力。

但是呃，通过实践发现这种方法并不成功，主要是由于呢，这个rush蛋白它对于GDP的亲和力呢非常高，是呃皮毛二级别的，而且呢，细胞内本身的GDP的含量也比较高，所以就很难有其他的。化合物可以啊，优先与这个GDP去结合。后续呢？啊，研发人员就改变了策略，转而去寻找与啊这个russ GDP.就是非活化状态下的啊B结合的化合物。然后在2013年呢，就是有团队成功的，就是确定了一个与啊。Rus GDP结合的化合物，这个6H05，可以看一下它的这个三维的一个示意图。

这个6H05，它是能够与呃G12C突变的这个半胱氨酸残集附近的这个开关二区这里结合。这项研究呢，是呃，打破了k rus不可成药的一个魔咒，嗯，也是奠定了后续，嗯，就是靶向KS抑制剂的一个开发方向很多，呃后续的G12C抑制剂呢，都是把像这个开关2这个区域。这个是呃Q呃q us蛋白的一个。啊，三维结构示意图这里突出啊，突出了它的一个，嗯，结合域。像这呃KR蛋白呢，它有四个啊，结合口袋可以用于设计KR蛋白的抑制剂，一个呢，就是前面提到的啊，这个Switch two就是开关2，还有一个是开关音。

然后另外一个这个是嗯，贝塔折叠附近的一个区域，就是开关1和开开关2，它的一个旁边的一个区域。然后还有就是这个C端的，呃，高变区的一个区域。目前目前已有的，嗯，KRU抑制剂呢，大多都是与这个啊开关二区去结合。也有一部分呢，是和这个呃。开关1和开关2附近的区域去结合，这种呢也多一些泛，后面也会给大家介绍泛K。是什么？然后这个G10针对G12C这个突变的话，目前已经有呃三款特异性的抑制剂呢，进入了临床当中获批上市，就是这个AMG510，嗯，MMRTX849，以及这个GFH925。

这三款药物呢，它的适应症呢，都是非小细胞肺癌，这个呃，也与我们前面提到啊，非小细胞肺癌，嗯。它当中最常见的黑发图片类型的就是G12C，这是相符合的。嗯，除了呃，G12C这个突变呢，嗯，也有很多其他类型的突变啊，有很高的流行率，特别是这个G12D，它在所有的KRAS图片当中约占28%，而且也是嗯。结直肠癌和胰腺导管腺癌当中最最常见的一个突变。所以针对这个G12D的抑制剂研究呢，是现在比较热门的一个方向。

不过暂时还没有呃靶向G12D的抑制剂获批上市，大多都还处在呃临床研究阶段。下面呢，我会介绍三种具有代表性的，即12D的抑制剂。首先是这个啊，MRTX1133。嗯，前面提到的这个G12C的抑制剂，像这个MMRT849，他们呢是和呃，G12CC的突变啊，半胱氨酸的球基去结合。但是由于即12D当中它的突变天冬氨酸它携带的是这个羧基，羧基的氢和性是要弱于弱于这个球基的啊，这就导致呃，靶向G12C的这些抑制剂，它对于G12D突这个突变的话，它的选择性是比较差的。

所以呃，这个研发人员它是呃基于这个MRTX849，呃它的结构呢，进行一定的改造，使之能够与这个天冬氨酸氨之间呢，去形成一个离子键啊，实现一个非共价的结合。主要就是这个绿色的部位。这里这里呃这个呃西酰安集团被换成了一个嗯派勤集团，然后这个MMRTX1133呢，它在胰腺癌模型当中，我们是具有呃良好的一个抗肿瘤作用，可以看到这是呃肿瘤模型的一个。数据结果。第二个是这个RMC9805啊。我们呃知道的呃小分子它呃与靶蛋白结合呢，常常是共价结合，或者是非共价结合，但是这个RMC9805它的设计呃设计策略呢，就呃比较特殊。

它是可以和这个KUSSG、12D以及青环素去形成一个三元复合物。然后这个呃，RMC9805，就是它正好是在这里黑色啊圈出来的部分。所以它可以和这个呃，KRAS的天冬氨酸去结合。通过这个3月复合物。啊，然后这个RMC9805呢，它在临床实验中也啊表现出了良好的治疗效果，对于胰腺癌，导管腺癌的患者，他的客观缓解率是达到了30%，然后这个疾病控制率达到了80%。

最后是这个VS，呃，7375。啊VS7375最大的亮点呢，就是无论k us啊，G12D啊，它处于活化活性状态还是非呃活性状态下呢？哦，这个化合物都能与之结合。就目前开发出来的各种抑制剂，它都是以呃与那个单一状态下的k us结合，就是要么与活化状态下的q us结合，要么与非活化状态下的q us结合。然后这个VS，呃，7375，它的一个效果。这边就是一个对比，将VS7375与呃两种，这个呃与活化状态下KS结合的抑制剂做了一个对比。

效果对比。嗯，这个RMC6236呢，它是一种泛抑制剂。然后MC9805是G12D突变特异性的啊抑植剂可以看到这个VS7375它在啊30mg/kg就是一个较比较低的剂量下啊，就可以完全抑制这个肿瘤的生长，甚至部分肿瘤可能出现了啊缩小，这说明与仅在活性状态或者是跟呃活性状态下抑制KRAS的EDG相比的话，呃VS7375呢，它能够更完全的抑制KRAS的一个信号公雾啊以及肿瘤的生长。啊，除了这个G12D突变，目前也有一些针对其他突变的研究，像这个G12V抑制剂。

这个RMC55127啊，它同样也是采取与us还有氢环素去形成三元复合物，从而实现这个化合物与呃靶蛋白的一个结合。然后这个RMC5127呢，对于非小细胞肺癌肿瘤模型生长也具有抑制作用。还有这个G，呃，12S的一只鸡。这个G是2SI-1，它是一种嗯，强项的氢电试剂，可以啊，快速显化这个突变的三酸残基。这是它的一个，呃，作用示意图。

前面说过，KRAS的突变类型嗯，很多，如果要对所有的突变类型都去开发这种突变特异性的抑制剂的话，这个过程会很漫长，因此研发人员呢，他也希望去开发出同时抑制多种突变的抑制剂，也就是泛q us抑制剂。泛KS抑制剂，因为它能够同时抑抑制多种嗯嗯突B，所以它的适用范围会更广，像这个B2865，它就可以抑制G12CG12DG12VG13D，以及野生型的k cross.还有这个RMC6236，它除了可以抑制多种KRAS突变之外呢，它还可以抑制像ARU和HRU。所以这个RMC6236，准确的来说，它应该称之为泛rush抑制剂。

啊，RRMC6236呢，它在像胰腺癌和非小细胞肺癌中呢，也都有比较好的抗肿瘤活性。啊，这里我们来总结一下我前面介绍的各种抑制剂，呃，大致可以分为以下6种。第一类呢，就是前面啊说到的靶向G12C的共价结合抑制剂啊，比如前面说到的已经上市的啊，三种G12C药物。第二类呢，是靶向啊，非GG12C突变的。啊，非共价结合药抑制剂。比如这个MRT啊，X1133。然后第三类呢，就是能同时与呃活化状态或者是非活化状态下的k us结合的呃抑制剂VS呃7375就是一个代表化合物。

然后使这个可以与k rus还有青环素形成三元复合物的抑制剂就是RC系列。最后是还有这个刚刚已经介绍的范KS抑制剂。另外还有一个就是KRS的降解器，例如这个ASP3802，因为它的公开数据还比较少，这里我们就没有详细介绍。然后呃，SP3802呢，它是由靶向133素连接酶的配体啊，向KRAS蛋白的一个配体，以及呃中间的一个link号啊组成。三部分组成，然后E3泛素连接酶的配体呢，可以呃与这个泛素连接酶去结合，而这个嗯，KRU子的配体呢，就与kra蛋白去结合，从而将这个13泛素连接酶呃和KRU拉近，嗯使得这个kra呢被泛素连接酶去泛速化啊。

最后就是呃，碳素化的KS蛋白会被蛋白酶体给降解掉，从而达到抑制KRU的效果。最后呢，来介绍一下啊，关于KUSS的联合治疗，因为在呃临床实践当中发现呢，有很多患者对于啊G12C的抑制剂，它是有耐药性的。嗯，这些耐药性主要分为三类，一个是原发性耐药，还有就是获得性耐药以及适应性耐药，原发性耐药呢，它是患者对于K抑制剂啊，不敏感。啊，这个呃，在这个数据就是多个G12C抑制剂啊临床嗯，临床数据的汇总当中呢，就能够有所体现。

可以看到像这3种抑制剂。他们啊，单药治疗在携带G12C突变的啊，这个结直肠癌啊，胰腺癌当中呢，疗效是差于这个非小细胞肺癌的。嗯，这种原发性耐药呢，它出现的机制之一呢，就是存在啊旁星号。虽然rus是这个MPK这个通物的一个重要的驱动因子，但是嗯。上游的这个受体的氨酸激酶，还有下游的雌类原活化蛋白激酶呢，它也可能从其他的信号通路当中呃获得反馈被激活，所以这种激活呢，有可能导致就是呃。

肿瘤对于G12C抑制剂啊耐药。除此之外呢，还有像基因组的一些共突变，嗯，上皮间充质转化，还有这个。啊，VIP激活和这个代谢从编程呢，也都参与了这个原发性弹药。获得性耐药呢，是患者在接受治疗之后，大概4~6个月会出现耐药性，这种耐药性是由于呃，患者获得了新的突变，嗯，主要分为两类，一是呢，这个k rus或者rus的二次突突变或者是扩增，我举个例子就是比如患者此前他携带G12C突变，我们经过治疗之后呢，他可能又出现了G13D或者说61位上的其他突变。

2呢是这个，呃，其他就是上游的受体啊，或者是下游的蛋白发生了一些激活突变。比如啊和这个MEK的一些激活突变，或者说这个PI3K的一些激活突变，都有可能会导致这个货的性耐药。最后是适应性耐药，适应性耐药是呃这个肿瘤细胞通过细胞间的一个呃反馈调节机制，或者说调节呃蛋白水平的表达来规避嗯抑制剂发挥作用。比较常见的呃方式呢，有这个上游的一间发受体重新激活，还有就是NRU或者HRU，呃，代偿这个G12C突变啊，或者是G12D突变。最后还有这个肿瘤啊，微环境的因素，就是形成一个免疫抑制的肿瘤，微环境导致这个耐药性的出现。

啊，针对这个患者出现耐药性的问题呢，目前临床上是采用一些联合治疗的方案啊，来改善治疗效果。啊，目前的这种联合方案呢，有将这个k rus抑制剂和呃受提了氨酸激酶抑制剂啊联合使用，比较常见的是这个一级F2的抑制剂。这里就是一个呃将AMG呃510这个伤身药物，还有与呃EG f2抑制剂联合使用，嗯，然后这个携带G12C突变的这个结直肠癌患者，他的一个呃无进展，生存期大概是5.6个月。而那个。接受哦传统化疗药物，比如这个三氟尿苷，或者是呃酪氨酸激酶抑制剂的治疗的，这个生存无金展生存期大概是2.2个月。

而接受这个丹药，嗯，MG510治疗的患者的他的无进展生存期大概是四四个月，所以联合治疗这种方方案呢，它是能改善，嗯。改善那个患者的治疗效果。还有就是将这个QR抑制剂与一些衔接蛋白的抑制剂联合使用。嗯，这个plus的信号通路我们前面已经多次展示了，嗯，这个受提了氨酸激酶，它激活之后会。招募下游的衔接蛋白，像这个two啊，SP2和这个呃，SOS1，还有GRRB2等等。

然后这个SS啊SOS1呢，它就可以去催化这个啊ru的活化啊。所以我们可以去联合使用像啊p two或者是SOS1的啊这个抑制剂。右侧呢，就是在肿瘤模型当中，嗯，像G12C抑制剂这个啊，MMRT849和这个SOSSOS1以及S啊HP2抑制剂联合使用的数据，可以看到就是G12C抑制剂与这个。前基蛋白抑制剂联合使用的啊，组呢它的呃，肿瘤生长。生长是比较缓慢的。然后是优于其他的一些单药组的。在非小细胞肺癌，还有这个结石肠癌当中，都是呃呃一样的结果。

这就说明这个联合呃衔接蛋白的抑制剂呢，它是能够明显的呃抑制肿瘤生长效果好于啊单独使用72C抑制剂。这个是呃MG与SH呃2抑制剂呃联合使用在临床实验当中的一组数据。对于这个此前没有接受过嗯，G12C抑制剂治疗的患者的话，嗯。采用这种联合方法，联合用药的方案的话，呃，客观缓解率大概是50%。而此前。接触过72CT制剂治疗的患者啊，仍然会有部分患者出现啊。肿瘤的部分环节客观缓解率啊是27%。

那最后呢，还有一种是呃，将这个k us抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用。就是免疫检查检查点抑制剂呢，它在很多种肿瘤呃当中呢，都有比较好的疗效，能够呃重塑这个肿瘤微环境，嗯。这里就是呃一个将嗯，P done one抗体与这个k rus抑制剂呃联合使用的一个尝试，是一个临床实验的结果。可以看到这个，呃，在p done表达超过50%的啊，并且携带G12C的这个突变的非小细胞肺癌患者中呢。这个疾病的呃，控制率可以达到81.5%啊，客观缓解率呢，是百分之呃59.3。

联合用药的这个客观缓解率是要优于单独使用PDL one的，呃，这个组别。所以联合呃使用免疫检查点也是一种有前景的治疗方案。除了呃前面提到的3种呃联合使用方案，其实还有一些像将K与呃。Ru, 下游的信号蛋白，比如M1K或者是PI3K的一些抑制剂联合使用啊，也有这种尝试啊，这里就没有一一介绍。啊，我今天介绍的内容大致就是这些，非常感谢大家的聆听啊，现在呢，将话筒交给我们的小M。