PROTAC最新研究：透膜性、膜蛋白降解、E3配体前沿技术原创

好的，各位老师同学们大家下午好，今天给大家带来的分享是关于PRO泰的一些相关的最新的研究进展，呃，PRO洱泰技术大家想必呃都不陌生，呃，但是呃鉴于可能会有一些刚刚涉足的一些老师或同学，所以我们还是先简单介绍一下protect，呃这呃这个呃这种药物protect呢，它的全称就是蛋白水解靶向嵌合分子，它是一种杂合的双功能小分子，就是它的组成就是由三部分组成，一部分是能呃与一三泛数连接酶连接的配体，另一端呢是呃靶蛋白的配体，然后中间通过一个link克然后连接起来，所以这个PRO尔泰克分子呢，它可以同时与一三范数连接酶和靶蛋白结合，然后拉近一三泛素连接酶和靶蛋白的距离，从而实现啊，对靶蛋白的一个泛生化的标记，然后利用泛素蛋白酶体途径呢，实现对靶蛋白的一个降。

解啊，这是它的一个呃大概的情况呃葡萄泰克分子自从1999年，然后就是对这个蛋白呃呃靶向蛋白降解技术呃提出以来呢，到目前20多年的时间，呃已经有数百款的药物进入临床研究，呃所以呃目前研究最快的一个呃呃11呃一个protect分子就是ARV471啊这个大家呃可能已经也听说了，因为前几天确实已经刷爆朋友圈了，然后ARV471作为研究最快的一个呃药物分子首次进入临床三期研究，然后并于今年3月份然后完完成了临床三期的一个呃研究，然后研究结果表明呢，呃ARV471在雌激素受体一突变的人群中达到了主要的一个终点，与福维丝群相比无进展，生存期显著得到改善，并且具有显著的临床意义啊，但是呢，在意向治疗，就是全部需要治疗的这些人群里面呢，它们并没有达到。

土进的生命期的一个改善的一个统计学意义啊，所以呢，在6月6日AI啊啊艾维纳斯宣布已联合辉瑞向f DAT, 呃递交了就是ARV471的一个丧市申请，然后主要用于治疗既往啊接受过内分泌药物治疗的携带啊就是雌激素受体突变的ER阳性和H1TO阴性晚期或转移型乳腺癌患者的呃患者。嗯，所以这是呃，呃这其实是相对于protect药物的一个呃里程，呃里程碑式的一个呃进展啊，当然也有一些科学家呢，对ARV471的呃就是呃三期临床结果呢，感觉啊还是稍微有一点点失望，因为他并没有确实是在意向治疗人群中呢，并没有达到一个比较显著的这种呃临床呃临床改善效果啊，所以这也说明protect药物呢，呃还有很长的路要走，然后所以对protect的研究呢，然后始终啊就是热情未减啊。今天呢，我们就针对大家比较关注的几个问问题，一个是关于protect的一个脱模性问题，还有关于膜蛋白胶解的一个呃问题，还有就是protect，呃，Protect靶向性的问题，以及针对就是新型一三胺番属林因酶啊，就是开啊，配体开发的一些相关的，呃，问题呢，然后我们选了1~2篇相对比较经典的最新的报道，然后给大家分享一下啊。

啊，希望本次的分享能给大家在后续的PRO设计呃中提供一定的思路。首先我们先来看一下啊，就是针对呃，PRO t透模性的这个问题，其实呃PRO t它的分子量是相对比较大的，所以我们在设计初期呢，一般都会担心它的一个透模性问题，会不会透模性比较差啊，但是呢，呃在目前报道的这些PRO洱里边，就是确实也有很大一部分虽然是分子量比较大呃但是它确实具有比较好的一个透膜性的呃透透膜性的呃就是呃透，呃具有比较具有比较好的一个统模性，呃所以针对这一呃呃这一情况呢，就是由呃美国德克萨斯大学联合，就是杜克大学和呃就是阿肯色大学的呃就是老师，然后对此进行了一些研究啊，然后发现呃去呃发现了一种就是呃介导普尔泰克分子，然后透膜的一些关键蛋白，就是CD346这个蛋白啊，当然这个蛋白呢，它不仅仅是接导PRO泰克就是这种大分子的一个透膜，它对呃一些就是呃不太符合。

R5原子的这种比较大的这种呃分子，然后也起到一定的就是这种介导的作用，并且CD346它对这个protect的一个介导，呃就是呃介导通沫呢，主要是依赖于这种经典的一个内呃内通通路啊，并且实验中还呃通过对PRO的一些结构修饰，来通过提高PRO t分子与CD346的一个结合活性，发现它确实可以明显提高PRO t的一个呃就是呃就是它的一个细胞的摄入，还有就是它的本身的一个活性，所以下面呢，我们就来详细看一下呃呃这个呃具体的研究。

呃然呃可呃就是作者呢，他通过生物术标记了protect分子，就在这个protect的呃上面呢，标记了一个生物素，然后结合蛋啊细胞膜蛋白质主学，然后其实就是利用po装的这种技术呢啊然后去鉴定出来了，发现啊CD36呢，它确实是多个PRO尔肽克分子，包括一些其他不太符合25原则药物的一个主要的一些呃一个结合对象，那后面呢就是呃呃作者又对又把那个CD346从细胞中敲除，就是敲DC呃CD36的表达，然后看一下protect的透模性是否会受到影响，然后呃本实验呢，它就是采用了啊simne和ARV啊110这两种PRO萄肽分子，然后进行测试，然后发现与呃不敲除CD36的细胞相比，这两种PRO泰克的一个细胞摄入量分别下降了5.6倍和19.6倍，就是呃，细胞摄入量是明显降低的，呃，然后并且把蛋白。

它的一个降解活性呢，也是呃，那大幅度的一个呃，大幅度降低呃，并且它对呃细胞翘除性呢，就是CD36的一个细胞毒性也分别下降了15.8倍和400多倍，呃，所以这也证明了CD36它确实是介到了就是参与了PRO以及其他的就是呃不太符合R5原则，大分子的一个呃透膜。然后后面呢就是呃作者就呃就对PRO呢，呃进行了一些改造，然后来提高它的一个呃通，呃就是来提高他对CD36的一个亲和力，来观察一下它的一个透合性有没有改善，以及它的活性有没有改善，然后呃实验中呢，它是使用了m c one这个PRO洱泰克分子，然后它在这个VHLP体的呃这个地方呢，是连接了一个可裂解的呃可可裂解的集团，然后后面呢是连接了，是能够与呃连接了一些，就是急性集团，因为介于CD36的一个缩水性，它是比较容易与这种性集，然后进行呃就是结合的，所以呃以此来提高PRO尔这个PRO尔T克分子的一个啊，就是对CD36的一个亲合性，但是因为这样用到的就是又是一个可裂解的link可呃，所以这个整个改造后的分子，它进入细胞，呃以后呢，在呃细胞酶的一个作用下，就会被断呃断裂掉，然后释放出完整的一个泡。

泰克分子，然后通过实验发现呢，呃就是改造后的这个普尔泰克分子，它的一个降解活性，呃就是对比亚迪报的一个降解活性，明显是优于呃未被改造的这个MC的一个降解活性的。啊，所以就是通过本是呃，本研究呢，也给我们了一定的启发，就是说CD36的一个表达呢，可能对PRO的一个透模性确实是产生一定影响的啊，也就是说我们设计的这个PRO泰克分子，它的透膜性如何，可能不仅仅取决于这个PRO克分子本身，可能与我们的这个细胞系的一个CD36的一个表达也是有一定关系的，另外呢，我们通过增加这个protect分子对CD36的一个亲和力，可以提高呃，Protect的一个透膜性来提，嗯呃，以此来增加它的一个活性。

当然本研究呢，它也指出了一定的均呃局限性啊，因为呃在研究里边，呃在本研究里边呃对C呃CD346接导的呃药物内吞的机制呢，仅限于啊，就是前列腺癌和乳腺癌这两种细胞系，所以呃针对其他细胞系对protect洱泰克的一个摄取是否普遍，呃普遍的依赖于CD36，这个是有待进一步研究的啊，但是呢，这个研究确实也给我们后期的PRO tag的设计啊，带来了一定的啊，就是参考参考意义。

好，这是关于呃PRO洱泰克透膜性的一个呃一一篇研究，呃下面呢，我们再呃看一下关于膜蛋白降解的一个呃相关的报道啊，因为呃像呃PRO泰就是呃13分数连接酶，呃就是呃分数分数蛋白酶体的这种降解呢，其实主要发生在呃细胞内，所以针对呃就是细胞外的，就是膜蛋白或者是胞外蛋白啊，PRO洱泰克一般是没办法发挥它的一个降解活性的，所以目前针对膜蛋白的一个讲解，可能我们大家听说比较多的像Li tag, 还有一个就是呃，呃ABT，然后都会用于膜蛋白的一个讲解啊。后面的这两篇报道呢，我们来看一下呃是呃作者是如何通过protect技术来降解膜蛋白的。然后呃呃我我这儿分享了两篇两篇案例，然后第一篇案例呢，是来自于啊下面大学老师，然后呃就是设计的这种啊me Tech的这种呃呃这样的一个方案啊，我们来看一下这呃这个me Tech是怎么设计的啊这个呢是膜蛋白，然后呃memory膜泰克呢，它主要是包括四部分，然后一部分是能够与这个膜蛋白结合的这个呃核酸适配体，然后呃另一部分呢，是这个链酶，呃链酶氢和素，然后它可以与那个生物素结结合，呃然后呃另一端呢，连接的是一个PH，呃小感应的这样的一个呃多肽，呃然后呃这个多肽的最末端呢，连接的是一个一三分数连接酶的配体，然后这个P一次呃感应的多肽呢，它是在酸性的环境下，然后它就可以插入到呃，就是呃穿透穿透到细胞膜中，呃，然后但是在正常的生理条件下，就比如像相对于中性的这种环境中呢，它是不会。

统膜的啊，所以呃这样的一个设计呢，就是它就比较适合于呃，就是酸性的这种肿瘤，呃肿瘤温微环境，然后对肿瘤细胞具有特异性的这种呃就是杀伤作用啊，所以在呃肿瘤微环境里边呢，这个呃呃PH呃感应肽呢，就会呃传入到细胞里边呃，然后呃会把这个一三范数凝结酶配体给携带到细胞里面去，然后这个一三分数黏结酶配体进入细胞之后呢，就会招募一三范数凝结酶，然后从而拉近了一三范数连接酶与呃这个跨膜蛋白胞内结构呃结构域的一个距离，从而实现对呃跨膜蛋白的呃就是膜蛋白的一个降解，所以它是这样的一个呃原理啊，所以这个memory膜T的话，它其实也主要适用于像跨膜蛋白，就是有包内结构域的这样的一些啊，一种膜蛋白的一个降解。

此外呢，这个呃链酶氢和素，它其实是可以连呃，就是与四个啊就是生物素进行连接的，这儿示意图里边是画了两个，所以既然能够与四个呃就是生物素结合，那对于这种memory Tech的这种呃结构设计呢，可能就会有三种方案，所以后面呢呃作者就会就对这个结构进行了优化，然后就是第一种方案呢，就是说在这个呃呃就是连接三个靶蛋白的呃呃配呃适配体，然后连接一个一三胺泛出粘酶，然后这是一种方案。第二种方案呢，就是连连接两个呃呃靶蛋白的一个呃适配体，连接呃两个一三范冲连接酶的配体呃第三种方案呢，就是连接一个白蛋白的适配体，然后连接三个一三范畴连连接酶配体，然后对这三种方案进行分别进行测试，发现了第三种方案，它的一个降解活性是最好的，就是说啊，连接一个靶蛋白的适配体，连接三个啊133数连接酶的配体，然后。

和这种降解效果是最好的，所以后续的在后续的实验中就是以这种方案，然后进行设计。然后呃鉴于对这种方案的一个就是可行性的一个考虑，所以呃后面作者呢又做了进一步的呃扩展应用，就是前面呃呃这个呃做的一系列测试呢，都是在上皮呃上皮细胞粘附分子，然后呃上面进行的就是对这个分子进行了降解啊，所以后面呢，作者又换了一种靶蛋白，就是mett靶蛋白，然后呃来呃使用这种方法，然后也同样实现了对这个靶蛋白的一个降解啊。另外呢，就是呃后面的话还换了一种配体，就是前面用的是核酸适配体，就是嗯是核酸序列，然后下面呃后来呢又换了一种就是抗体，就是以抗体作为配体，然后也同样实现了啊对靶蛋白的一个降解啊，所以这也证明了这种方法的一个通用性。

好，这是啊，呃这这是这一篇关于呃膜蛋白的一个讲解，然后呃后面这一篇呢，是来自于韩国科学技术大学研究院，然后呃带来的一篇就是呃就是发表的一篇，就是自主状态衍生的PRO来降解呃PDRPDR呢它作为一种就是胞内分泌的蛋白，它又从胞内分泌到细胞膜上啊，所以它会存在于细胞呃细胞呃细胞质里边和细胞膜上都会有PDR的一个表达啊。然后呃这个自主状态呢，它的一个组成就是呃，像这个绿色的这个地方是能够与PDLYY结合的啊，多肽啊，然后紫色的地方呢，是能够与一三泛数连结酶结合的多肽，就是以多肽作为配体，然后这个黄色的这个地方呢，是自主能肽，就是有两个苯美氨酸，然后组成的自主状态，然后呃自呃对，然后所以这个呃完整的这个protect分子，然后组。

组合在一起呢，它会自呃自己组合成一种这种类似纳米球的这种呃形式，呃所以把这个纳米球给就是细胞给药之后呢，然后它纳米球上的这个PDLYY结合，呃结合肽呢就会呃与细胞膜上的就是PDLYY结合，然后被内吞到细胞里面去，然后在溶酶体的一个作用下，然后呃内推进去的PDR就会被降解啊，然后呃会释放出就是完整的这种P呃就是呃PRO t就是多肽PRO t, 呃因为这个PRO t呢，其实实验中也做了验证，然后它它对这个溶酶体是相对具有一定的就是稳定性的，所以它在包内会呃释放出来，然后继续发挥它作为protect的就是降解活性，把包内的呃PDR然后解也降解掉啊，所以这样的话，呃，这这个自主状态衍生的PRO尔泰克分子，它就可以同时把细胞膜以及胞内的呃，PDR都给降解掉了。

嗯。啊，所以是呃，就是对这种对这种呃呃设计的这种自主状态PRO尔肽克分子啊，验证了它对细胞膜PDRY以及细胞质PDLY的一个降解效果，然后均可以达到比较好的一个降解效果，然后同时呢在呃细胞内，然后呃对对在动物体内，然后对肿瘤细胞啊对肿瘤进行呃就是呃就是抑制，发现对呃确实也能够达到一个比较好的一个肿瘤抑制效果。

嗯呃，所以呃，基于前两天的这这呃这两天的一个报道呢，其实就是说。嗯，好的，那我们继续呃，然后呃我们下面呃讲的呢，就是关于protect的一个靶向性，呃因为像普通的protect分子，它其实是没有这种细胞或组织的呃靶向性的，但是对PRO泰克靶向性的，就是提高PRO泰克的靶向性，确实是可以减少PRO泰的一个毒副作用来呃然后提高他的一个活性，所以下面这篇文章呢，是由综合科学技术大学老师然后发表的，就是把PRO泰与靶向性啊呃与靶向方射治疗技术，然后相结合的一种啊一一种方法，然后呃这个其实既增加了这个PRO泰的一个靶向性，同时呢，又起到了一个就是类似联合给药的这种呃这样这样的一个呃作用，所以我们先来看一下这个是怎么设计的，呃然后实验中PRO t克呢，是使用的是ARV771这个PRO tag分子，然后它结合的是呃，就是呃放射性的这种靶向性的，呃就是携带放射。

的乳乳元素的这个呃，呃放射治疗的这个药物，然后通过一个就是呃可以被组织蛋白酶壁裂解的这样的一个呃，呃一个连呃一个link就link的，然后去把它连接起来呃所以呃这个合成的这个呃带有放射性的呃protect呢，它进入呃细胞，然后就是说首先能够与细胞表面的psma，就是这个是写本身具有靶向性的，它这边呃携带有一段PS ma的一个靶向片段，然后所以合成的这个呃普尔泰克分子呢，它呃首先能够与细胞平面的PS ma然后结合呃然后呃进入细胞内内吞进入细胞之后呢，呃在呃组织蛋白酶B的一个呃呃结合作用下呢，释放出PRO尔肽克分子，呃还有就是呃放射放呃放射性这个药物，然后普尔肽克分子呢，在细胞之内，然后发挥它对呃靶蛋白的一个降解。

而这个放射性治疗药物呢，就会进入细胞核里边，发挥它的基na损伤的一个呃一一个作用啊，所以这样是呃，这是它大概的一个研究的研究思啊，当然实验里边呢，就是呃设计了，其实设计了两种，一种是携带这个放射性呃卤素的这这样的一个普尔泰克分子，然后另一个呢是呃，呃携带呃携带这种非放性非非放射性乳素的这种PRO尔泰克分子，它其实只有靶向型，就是借助了呃psma结合片段的这个靶向性，然后呃具有靶向性的一个protect分词。呃然后呃后面呢，就是测试了一下这个放射性啊protect，然后它的一个细胞呃吸收性呃以及它的细胞活性，然后它的就是通过测试发现它的一个细胞吸收性呢，就是和呃这个放射性就是呃药物呢，它的一个呃吸收性是差不多的，就是稍微低了一点点，但是呃还是可以的，然后并且呃，PMS sa高表达的这个细胞里边，它的一个呃具有比较高的一个呃细胞细呃细胞摄入量，然后但是在呃就是p Ms sad表达或是加入p Ms sa啊p PS ma呃抑制剂的这样的一个呃细胞里边呢，然后它的一个吸收量就会明显降低，呃所以它呃就是呃也也证明了这个呃放射性的这个protect呢，它的一个呃，它进入细胞确实是啊，就是有p m maa的呃P呃，PS ma的一个介档的一个作用。

然后同时又验证了这种呃就是携呃携带非放射性卤素和携带放射性呃就是卤素的protect，它对细胞的一个细胞活性啊，都有明显的一个浓度依赖性关系啊，但是如果把二者就是呃结合，就是既加入放射性的这种携带放射性卤素的protect，又呃又加入这种非放射性的PRO啊，就是卤素的protect的话，它的一个呃细胞活性就是呃会降会会降低的更明显，这也说明了这个普尔泰克分子和放射性的放放射性治疗药物呢，它本身是具有一定的协同作用的。

啊后面呢，又对它啊这个方式性protect，然后它的一个降解啊效果，然后进行了一些呃研究，然后发现如果是呃就是加入这个呃呃呃组织蛋白酶B的一个抑制剂的话，它的一个降解效果呢，就会有点就会降低，或者是如果加入VHL的一个呃竞争性的配体，它的一个降解效果也会呃降低啊说明呃这个protect呃呃这个放置性的分子呢，它对它的一个降解活性确实也依赖于呃组织蛋白酶壁的一个呃呃裂解，就是把呃把这个PRO尔泰克分子和呃呃这个放射性的原放射性的药物呢，就是分呃就是有效的分离开，然后才能发挥它的一个对蛋白的一个降解作用啊，然后同时呢，就是又验证了一下啊，就是呃，这个放射性的呃就是普尔泰克分子和呃携带非放射卤素的普尔泰克分子，呃，它对细胞的一个呃就是。

呃杀伤的一个效果，呃一个效果，发现如果就是把二者结合起来去使用的话，它的效果都优于呃，彼此就是单独使用呃携带放射性卤素尔泰克和呃就是非放射性的，就是卤素的PRO尔泰克分子，那同时这也证明了这个PRO尔泰克分子呢，它与放射性疗法是具有一定的协同作用的，可以提高然后呃protect的一个活性。啊，这是呃，这是前面的一个细胞实验，呃相关呃相相关的细胞实验，后面呢又对呃就是在体内对肿瘤的一个抑制活性，然后进行了一些研究，然后呃实验组分别设置了像生理盐水对照组，然后单纯的PRO尔泰克分子，然后与呃放射治疗药物就是结合的呃这种呃带放射性的这种protect，以及呃只有靶向性但没有放射性的分子啊以及这个是单纯的放射性治疗药物，然后以及把放射性和非放呃非放射性呃protect的就是呃联合给联合给药，然后来测试它的一个对肿瘤细胞的抑制效果，然后发现呢，就是呃携带有呃protect，呃携带有就是呃放射性的这个乳，呃乳原子的protect或是呃不不携带就是这种非方射的，就是只有靶向型的这个PRO尔泰克分子，它的一个活性呢，就是呃，是要优于单纯的呃，就是PRO尔泰克分子的一个活性呢，就是。

是第二组是单纯的PRO克分子，呃，然后同时呢，也也发现啊，如果把这个放射性的这个呃就是结合的这个PRO克分子与单纯的只有靶向性的protect分子结合，它的活性就是对肿瘤的抑制活性是最佳的，就是肿瘤的呃生长体积是呃最小的啊，所以这也证明了就是protect克分子与放射性治疗药物的一个呃就是协同的一个作用。

啊，所以本研究给我们的启发就是说呃通过增加protect洱的一个靶向性，是可以提高其降解活性的，然后另外的话，呃通过与细胞啊表面的一些就是高表达的一些啊配体，然后去偶联，然后可以增加啊protect的一个靶向性，就是protect通过与细胞表面的一些高表达的一些蛋白，然后去特异性的结合，然后来提高protect的靶向性，呃，这也是一种提高靶向性的一种方法。另外的话，Protect与方方放射性治疗药物呃手段或是其他的一些治疗手段结合的话，是可以提高其治疗效果的啊当然这个是通过就是呃把把二者结合个结合为一种药物，但即使啊就是当然只是然后呃就是通过这个实验的一些启发，就是说PRO泰克与其他药物的一些联合，呃联合给药的话，可能也能提高，就是呃，它的一个治疗的呃活性。

呃，然后这是呃对于PRO泰克靶向性的一篇相关的报道，然后最后一篇呢，是针对就是呃13，呃就是没有配体报道的一三番素零念酶，我们怎么去呃使用这类一三番零念酶去开发普尔泰克分子，然后我们也通过一篇报道来看一下啊，它呃就是他研究的它所采用的一个研究思路啊，因为我们知道像呃目前报道的一三范属零结酶呢，已经有600多种，但是用在PRO洱泰克设计里边的只有呃呃少数的几种，然后当然最常用的就是CRBN和VHL这两种E3范属里念酶啊，但是根据目前的研究也发现在一些肿瘤细胞里边呢，已经出现了，就是对呃C亚B或VL耐受性耐受性的这种呃这这种情况出现啊，也就是说，它的一个表达量就是呃13分数里的酶的表达量可能降低，或者是它的结构的改变，从而导致呃之前设计的这种普尔泰克分子，它的。

的呃，就是疗效受到了一定的影响，所以这也说明我们开发就是新型呃，新的13呃半畴零间酶配体对普尔泰克药物的开发是具有呃很重要的意义的。啊，但是呢，就是有一些一三分数粘年酶并不是特别容易的去开发它的一个呃配呃开发它的小分子配体啊，还有就是有一些是即使有小分子配体，但是也不太适合呃用于PRO泰克的呃就是开发啊，所以这一篇文章呢，是来自美国新代三啊呃就是一开呃医学院的一篇报道，然后他是借助了这种一个桥PRO尔泰克的这种方式，然后来呃就是开发了一种针对新型的s popp的呃13喷水粘连接酶的一个protect。

这个S呃s popp呢，呃这个一三范数连接酶它虽然已经报道了，就是呃几个相关的呃小分子配体，但是呢，这几个小分子配体不太适合进行protect呃设计呃但是这个s popp它有一个内源性的就是呃靶蛋白，内源性的蛋白就是GLP这个这个蛋白，呃然后这GLP蛋白呢，目前也有一些呃相关的配体报道啊，所以呃这个作者就呃设想可以通过设计一种靶向GRP的这个PRO尔克分子，然后结合啊相关的目的蛋白，然后去设计这样的一个巧普尔泰克分子，是不是也能实现对靶蛋白的一个降解啊，所以它因为这是一个设，只是一个设想，所以它在实验中呢，就采用的呃现在比较常用的就是brd for的这个这个蛋白，然后去呃验证他一呃这种想法。啊，我们来看一下它是如何设计这个呃这个分子的，呃它这GR呃GRP的这个呃靶蛋板的就是配体呢，它选择的是MS1262，然后这个配体呃然后有了配体之后，那下面就是呃要选择它呃就是配体，就是原link克的一个衍生位点，就是说在哪儿去连接link可呃然后我们呃之前呢呃一次直播也讲过，然后基本上我们要基于这个配体与靶蛋白的一个供应结构图的一个分析，然后来看一下哪些个呃，哪些个呃集团是属呃是处于容积暴露区的啊但是MS1262这个嗯配体呢，它目前没有报道的呃就是与GLP的一个呃共击结构图，但是它的一个类似物就是MS呃0124，然后这个呃，呃这个分子呢，有报道的就是与GLP的一个宫晶结构图，就是这个，然后通过宫晶结构图分析呢，就是在这个甲基的这个地方呢，啊，它是。

处于容积暴露区的，那这个对应到MS1262，然后这个化合物，那那其实就是这个地方，它是处于容积暴露区的，所以就是后面就是在这个呃呃在在这个大的上面，然后去连接了link可呃，然后去与呃比亚迪for的配体进行连接，然后它呃设计的时候呢，是设计了9种，然后不同啊，就是携带有不同啊link可长度的这种PRO尔泰克分子，然后去测试它的1呃去测试这几种普尔钛克分子的活性，然后发现就是当嗯这个link克长度就是碳有含有10个碳原子的时候，就是呃它的一个活性是最好的，也就是MS最后最终涉及的这个MS479这个分子，它的一个降解活性是最好的。

然后这个分子设计出来了，那后面就是验证这个分子它的一个降解活性是不是通过之前预想的这种方案来呃发挥作用的，呃，所以就是呃，首先他就验证了一下它呃MS479对BR低报的一个降解的呃对在蛋白水平上的一个降解效果，发现它对BRD报的一个SDRR型是具有明显的一个降解活性的啊当然对啊啊BRD报的L型以及BRD啊啊BR迪three和b r two的话也有一定的就是降解活性，然后同时呢，就是验证了它对呃就是b RD four b RD two和b r two呃d three的呃就是MMRN的水平的一个影响，发现它呃就是呃MS479并没有影响，就是呃这三种亚型的一个MMRN水平，这也说明了，对啊呃，就是MS479对B啊，B对BRD报的一个降解作用呢，其实是呃属于翻译后的这种呃呃降解机制。

啊那啊那后面的话就是验证一下这个MS479它是不是通过呃GR呃呃GRP，然后接导的这种啊就是降解啊，所以他就呃就进行了一些呃实验，就是首先加入了呃MS1262MS 1262，它就是GLP的一个呃配体，如果加入进去之后呢，如果这个MS479它是通过GRP，然后呃就是接导的这种降解，那加入MS1262之后，它其实会对它产生一个竞争性的这种结合，所以啊它就会降低它的一个降解活性啊，所以要要根据这种呃实验结果也发现它确实它的降解活性是呃是明显降低的，然后呃与这种不加这个MS12呃1262的相比，它的降解活性是呃降低的，然后呃同样的如果加入GKY是BRD，呃b RD for的一个呃配体，然后加入呃GKY之后呢，它的降解活性呃也是明显降低的，然后这个是。

是呃加入的是一种番冲化的一个抑制剂，然后加入番冲化抑制剂之后呢，它的降解活性也是降低的，呃，同时呢，呃作者还设计了两种呃，两种分子，呃就是一种分子，就是comp胖的29，这个分子它是在brd for配体的这个呃呃地方，就是对它的构型做了一定的呃改变，然后使其无法与brd for结合，就是把这个配体的构型改了之后，与这个靶蛋白就没办法结合了，然后但是呢，这个地方就是呃与grr p one结合的这个地方是没有改变的，所以comp胖的29呢，它是可以结合GR r p one, 但是无法结合brd four, 然后另一种就comp胖的30，然后这个呢，它是啊就是在这个地方，就是呃，Grr pne的这个配体的这个地方，加了一个甲基，然后使其无法与啊，就是grr pne结合，但是呢，呃，它能够正常的与啊BRD报结合，呃，所以这两种分子然后与呃原来设计的就MS479。

浆品呢，它的一个降解活性诶，也明显的呃降低了，所以这也证明了GRP，然后确实参与了MS479对比亚迪包的一个降解。呃，然后就是呃继续对它的一个作用机制进行进行探究，然后呃GRP，然后就是参与了它的一个降解活性，那前面讲的SP呃popp有没有参与它的一个降解呃降解过程呢？啊，所以呃这个作者呢，又设计了一个就是用生物树标记的这个MS479，然后通过剖当的实呃实验呢去呃对这个结合的分呃蛋白进行就是呃嗯拉取，然后发现就是拉下来蛋白里边呢，确实也是有s popp的，还有GLP，所以这也证明了呃MS479的一个呃就是降解作用呢，确实是通过就是前面预上预想的这种方案通过啊那个s popp结合GLP，然后从而拉近了呃这个呃靶蛋白与这个s popp的一个距离，然后实现了对靶蛋白的一个降解。

然后所以这个实验，呃这呃这个实验给我们的启发就是说，如果我们想呃，呃就是使用的这个一三喷重连接酶，它没有呃就是对应的小分子配体，或是很难开发出对应的小分子配体的话，那我们其实也可以研究一下，它有没有这种内源性的一些就是蛋白，我们通过这种桥protect，然后去设计呃，设计它的一个降解剂，然后也是可行的。

啊，所以这是这一篇文章的一个报道，那针对就是PRO洱泰克，就是药物的开发，我们MC呢，就是也可以，目前可以提供啊5000多种PRO泰克相关的呃产品啊，包括像呃完整的就是目前呃就是文章中报道的完整的PRO t克分子分子胶auto t克等等，还有就是一三碳粘结酶配体，还有各种link克以及靶蛋白配体，还有就是一三碳种凝结酶配体与link克的一些偶联物啊等等，然后方便我们呃对呃protect的就是用于protect的一个合成，然后除此之外呢，我们还可以就是提供一系列的定制合成服务，包括任意模块的一个定制合成，然后我们目前也建立了呃完善的就是呃专利管理系统，呃除了呃就是protect合成之外，然后我们因为像我们合成过程中，设计过程中可能还会涉及到呃靶蛋白没有对应的配体，或者是我们想选用的这个一三胺分素连接酶没有呃相关配体报道，那我们还可以提供。

供一些配体筛选服务，呃包括虚拟筛选，实体筛选以及实体验证啊实验等，然后我们另外我们还可以提供一啊就是一系列的protect的一个活性测试，相关的是呃就是服务呃我们PRO就是呃设计平台呢就是可以从呃就是初步的就是配体筛选啊，一直到就是呃配体的衍生化PRO设计，包括后期的PRO结构优化等一系列的服务都是可以做的啊，所以如果大家呃就是有需要的话，也呃随时欢迎咨询我们。