治疗性药物递送技术的进阶之路（一）_MCE直播回放原创

非常开心能够代表MCE，然后为大家做一场关于治疗性药物递送技术的进阶之路。这样一个。说。嗯，我将以以下三个方向来进行今天的一个讲座，是是治疗性药物的避风策略。那在治疗性的药物当中呢，核酸呢，是一个非常呃热门的一个治疗性药物，那在核酸的治疗当中呢，备受瞩目的当属小核酸药物，那常见的小核酸药物呢，就包含反义寡核苷酸，还有小干扰RNA，包括SR rana, 还有麦克rana等等，然后还包括适配体，嗯，MRA, 非编码rana，常链非编码rana，还有核酶。那呃，然后呢，还有一种就是crirsper，那根据它的这些功能呢，可以也可以分成这种基于DNA的，也称为基因治疗，那目前这种DNA的基，这个基因治疗技术比较成熟，已经有几十种药物上市了，那基于RNA的呢，就被称为RNA药物，那根据机理它也可以分成，嗯，就是去编码蛋白质的为目的的，比如说m rana, 那如果以核酸为靶标的的，如说反液核苷酸，或者是麦克r srna等等，那适配体药物呢，它是基于一个蛋白质三维结构为靶向的治疗性药物，那这些核酸药物，它进入到人体内呢，是通过一种博呃模式识别受体PRR，呃，那它是已知的能够这个识别核酸的这些呃模式，并且诱导相应的免疫反应的靶点。

呃，核酸药物它的一个主要的一个挑战的递送的一个主要的挑战之一呢，就在于它需要将这个核酸药物，呃，转运到这个细胞当中的一个作用位点啊，那可能会需要它递送到细胞质，细胞核或者是线粒体当中。

哦，那携带核酸的这种，呃，纳米颗粒，它可以利用抗体的这种靶向，靶向到正确的细胞当中，然后促进这个细胞的一个内化。内吞的这种细胞的纳米颗粒，它经历了一个内涵体的一个逃逸，可以将核酸物质释放到这个细胞质当中。那从这里开始呢？核酸就可以根据不同的核酸的类型在不同的区域起到相应的作用，比如说s sir和有反应R和micro r, 它可以通过这个SI呃ISC的这种诱导的靶标的MMR降解。嗯，那去降低相应的靶蛋白的一个表达，那反应核苷酸呢，它是可以触触发这种MMR的降解或阻断M与这个翻译机制的，呃，这个翻译机制的一个相互作用。那DNA药物呢，它就是需要将这个DNA转运到相应的这个细胞核当中，那转运的DNA的这个这个转运呢，这个转运到细胞核当中呢，它就会呃进一步转录成MRNA，那MRNA进一步在输出成翻译成这种细胞质当中的治疗性的这个蛋白。

嗯，那RNA或者说是DNA呢，也可以把向道线粒体当中，嗯，那进一步呢，在线粒体通过这个局部的线粒体的翻译机制，翻译成治疗性的线粒体蛋白，那DNA呢，就可以替代这个突变的呃电呃线粒体的这个DNA。目前在这个核酸药物的递送的基因递送的方法呢，主要包含两大类类，一类是非病毒载体和病毒载体，那在这个非病毒载体中的化学方式呢，就包含了一系列的这些纳米颗粒去进行递送，呃包含一些聚合物的纳米粒子，或者是呃基于脂质的这个纳米粒子和以及一些无机的纳米粒子，比如说基于呃聚合物的纳米粒子呢，就包含天然性的一些这个聚合物，比如说可聚糖，海藻酸盐哦，那或者是一些合成的聚合物，包括一些PI，或者是聚乳酸乙醇酸plga啊这种。

这种聚合物的纳米粒子，那基于脂质的纳米粒子呢，就包含一些阳离子的脂质体啊，微囊泡外泌体，或者是这个类这种脂，呃呃类这种高密度脂蛋白的这种递送系统等等，是这是基于脂质的这种嗯，递送系统，那还有一些呢，是一些无机的这种纳米粒子，包含一些呃，比如说碳碳的那个纳米管，或者说是二氧化硅纳米粒子，或者说是一些金属的纳米粒子，比如说金纳米粒子，比如说金属有机框架等等，那除了化学方式去进行递送呢，还有一些这个物理的一些方式，那物理的方式呢，主要指的是利用电穿孔或者是基因腔的方式去提高了细胞膜的通透性。

嗯，然后呢，直接将遗传物质送入靶细胞，那这个方法一般都是利用呃，这个只能用于呃体外的基因。治疗，比如说他T当中有所这个应用，那在这个除了病毒载体之外呢，还有一类，这个除了非病毒载体以外呢，还有病毒载体，那病毒载体在临床实验上的应用就包含一些腺病毒性相关病毒，还有慢病毒等等，但是然而呢，一些这种病毒载体，它潜在的致癌性和高敏原性。嗯，会导致非常严重的临床的不良，不良的一些这个隐患影响了簿载体它在临床上的应用。那脂质纳米颗粒呢，就是一个呃，这个近年来发现非常具有一个呃前景的一类，具有一个均均匀的脂质和的一个止囊泡，它也被广泛的应用于这个核酸的药物递送当中，那脂质纳米颗粒呢，它的脂性一般在这个50~100nm之间，通常包含四个组分。

第一个组分是可电离的阳离子的脂质啊，还有这个胆固醇，还有磷脂，还有聚乙二醇酯这4个组分。那目前来说呢，数据统计，进入到这个全球临床的一共有40多种MRA的疫苗项目当中呢，有超过30种采用了脂质纳米颗粒的这样的一个技术去进行递送。那我们MCE呢，也呃含有这个300多种可以应用于脂质纳米颗粒递送的相应的合成组分，那包含比如说磷脂成分，那磷脂成分在脂质纳米颗粒当中呢，它可以支持脂质的双分子层的这样的一个结构，那阳离子脂质呢，它就可以促进核酸啊，自主聚集成病毒大小的颗粒，然后呢，促进它在细胞质当中释放胆固醇呢，它作为一个稳定剂，它可以提高复合物的稳定性。

PG化的脂质呢？它就可以延长整体的这个复合物进入到体内的半衰期。那除了这四种组分呢，我们MCE呢，还包含一些可以包裹这个报告基因的纳米啊，这个脂制纳米颗粒，呃，比如说这个包含一些lucifer或者是EGFP，绿色荧光蛋白的这样的一些MRA的这个呃，支持纳米颗粒，嗯，那我们的这个直播间，可以直播间的小伙伴可以运用到我们这些产品，呃，去递送我们想要递送的一些无论是核酸药物，还是相应的其他种类的这个治疗性药物。那为大家介绍一篇文章，关于这个脂质纳米颗粒，那这篇文章是利用一个微流控的这样的一个系统，呃，探索了一个不同这个脂质的这种纳米颗粒，它的尺寸对于转染和体内分布的一个影响，那这在这篇文章呢当中呢，这个脂质纳米颗粒被分，呃，被这个。

呃，设计成了三种不同的尺寸，包含小的，中型的和大型的，那这三种不同尺寸的这是纳米颗粒呢，是通过微流控改变了一个流速比，去调整了它的一个粒径，那在这个A图的T电镜上可以展现出它合成的这种脂质纳米颗粒是球形的且分散的。地图当中呢，说明了不同种的一个脂质纳米颗粒，它的一个尺寸分布。呃，在这个后，这篇文章的后续呢，它采用了这两种细胞系。2.4用这个三种不同的纳米颗粒去进行了这个支持纳米粒子去进行了一个转染，那结果显示呢，在这在这三种，这个纳米颗粒在两种细胞系。

当中了最小尺寸的这个脂质纳米颗粒，呈现了最高的一个呃递送的转染效率，并且呢，在肌肉注射去分析小鼠体内的一个效果，也观察到了一个类似的结果，说明一个呃比较小的一个这个脂质纳米颗粒，它的转染效率更高一些。那除了这个呃，核酸类药物呢，这个基于蛋白质，还有一些多肽或者是抗体，因为它具有一系列的这个生物活性高，还有特异性强，它在疾病治疗当中也表现出了一个巨大的潜力，但是由于比如说蛋白质或者是抗体，它的这个膜是不渗透性的，因此呢，细胞内靶向的这个蛋白质药物也受到了相应的障碍，那因此呢，这左图的这篇中中枢呢，系统上的这个展示了在已发表的文献当中应用了到了哪些这个纳米颗粒去进行蛋白质以及抗体的递送，那同样也是包含一些聚合物的纳米粒子，呃，脂质体或者是金属有机框架。

还有一些碳纳米管，二氧化硅的这个纳米颗粒，金纳米粒子，还有外泌体啊等等这些，那这一系列的这个寄送的材料呢，我们在后文在这个不同的这个文献当中，我们也可以进行一个简要的介绍。那首先我先为大家介绍一个聚合物的一个纳米粒子，那基于聚合物的纳米粒子呢，呃，正如核酸类药物那那里介绍的，它包含多种，也分成一个天然的聚合物和合成的聚合物，那天然的聚合物就包含葡聚糖，呃，可聚糖，还有环糊精等等，那合成的聚合物呢，就包含一些聚赖氨酸啊，或者是聚乙亚氨PI，或者是聚酰胺胖载体，或者是一些聚乳酸的乙醇酸plga的纳米颗粒等等，那这篇文章应用到的是一个天然的多糖聚可聚糖，那这个天然多糖呢，也被广泛的应用于了一个生物医学领域，那这篇文章应用于一个L酰氨酸，还有苯酮酸去修饰这个可聚糖纳米颗粒，那在这一个体系当中呢？

就是这个纳米颗粒可以在高浓度的一个葡萄糖的这个存在下，然后去释放胰岛素。那同时呢，可以保护这个胰岛素，在模拟胃液还有肠液的环境当中，保护它呃不被降解，那从而实现了一个胰岛素在这个细胞胞内和这个生物的生物条环境下，呃，这个高效的一个递送，那我们MCE也包含了相应的，呃，比如说胰岛素还有不同分子量的这个可聚糖，然后呢，可以给大家在进行科研的时候去进行一些选择。那除了一个聚合物的纳米颗粒呢，我们也可以包含，呃，我们也可以设计一些这个呃无机的纳米粒子，比如说二氧化硅纳米颗粒，那这个二氧化硅纳米颗粒它的特点就是可以生物降解的，这篇文章是利用了一个可以靶向线粒体的一个呃二氧化硅的三纳米粒子，然后呢，它去递送天然蛋白或者是抗体，那这篇文章还运用了一个这个聚二硫键，也就是这个CPD和一个聚三苯基磷酸的TPP的一个集团去实现了一个线粒子的靶向，那整体的这个纳米颗粒去这个进行修饰后呢，它就可以促进细胞的摄取和提高它对于线粒体的靶向能力，那负载这个抗体的纳米粒子呢，它就是能够被这个细胞高效的摄取，在靶向线粒体之后呢，这些二氧化硅的纳米粒子呢，可以在这个谷胱甘肽的存在下呢被降解。

然后呢，就实现了这个生物大分子抗体的这个释放。

那可以降解的二氧化硅的大米粒子呢？它也可以实现这个抗体，它在细胞内的一个线粒体的一个靶向的递送功能。第三种可以对这个蛋白质和这个抗体进行一个递送的一个策略，就是蛋白质龙，那蛋白质龙呢，一般是呃，这个指的是呃，利用一个铁蛋白，或者是病毒的一壳蛋白，或者是热休克蛋白。呃，去这个形成一个纳米级的一个蛋白的，呃，这个递送工具，那它已经被应用于这个蛋白质递送，并且它的直径一般都是小于30nm的，因此呢，它就可以这一种。纳米颗粒，它就可以离开这种呃人体的脉管系统，然后去渗透组织，然后通过被动的运输进入到这种淋巴系统。那在这篇文章中当中呢？呃，是利用了一个这个铁的，呃，是利用了一个高湿热骨细菌当中分离出来的一个铁蛋白的一个蛋白龙，那这个蛋白龙呢，它基于一个共价的生物偶联，可以将这个相应的蛋白定位在龙的一个表面，那这篇文章当中，藕莲的这个蛋白是iggg抗体相应的与iggg抗体能够结合的这个FCBP的功能化的一个蛋白，那FCBP的这个蛋白呢，也可以与铁蛋白发生一个共价结合，因此呢，形成了一个非常稳定的共价的这个复合物。

那除此之外外呢，这个这篇文章也偶连了其他的这个功能性治疗性蛋白，比如说取土珠单抗，以及呃，荧光标记的这个FCBP的这个铁蛋白，那证明了这个铁蛋白，它这个蛋白质龙，它能够与这个。这个乳腺癌的细胞系特异性的去结合，并且证明它通过这个荧光成像这个蛋白质的。这个蛋白龙也可以作为一个主动的靶向的载体，或作为一个分子成像的一个探针。

第四四个想要为大家介绍，可以去非诚合适去这个进行蛋白质和抗体递送的呢，就是外泌体，那外泌体呢，也是一个脂蛋白，嗯，相关的一个这个这个纳米大小的一个囊泡，那外泌体呢，它是由这个多多种细胞分泌的，特特别呢，它可以由这个输突状细胞啊，T细胞，B细胞，还有巨噬细胞啊进行这个分泌，那通过一个转染的方式呢，它就可以，呃去这个通过工程化的方式去转染一些直粒，然后呢，可以将这个相应的一些靶向肽去对外泌体进行一个修饰，然后呢，通过这个相应的蛋白去分泌这个外来泌体，呃，进一步呢，去实现了外泌体的一个靶向修饰。那这些功能性的外泌体呢，它可以把像细胞内特的特定受体，那将这个蛋白质药物递送到这个细胞当中，那目前为止呢，也采用了多种方法，可以将这个蛋白质药物，呃这个融入到外泌体当中，比如说呃通过超声的方式，比如说通过这个脂质体挤出器的挤出方式，或者是这个复育的方式，那复育的方式比较适用于一些脂溶性的小分子的，小分子的药物啊，以及这个转染方式，就是通过工程化的方式，先将这个脂粒转染进入到分泌万体的细胞当中，或者是通过这个电转移的一个方式，呃，这样去转染这个这个。

外泌体或者是通过这个反复动容的方式，那反复动容的方式也有可能会影响到外泌体的一个形貌结构。因此呢，不同种的方式呢，各有它的这个优缺点，进一步得到这个包裹治疗性药物的外泌体之后呢，它可以通过这个胃静脉或者说是静脉注射，口服注射，呃鼻腔给药，或者说是这个皮下注射的方式去实现这个外泌体对于相应的一个体内的一个这个治疗性作用。

第5种想要介绍可以对这个蛋白质和抗体进行这个递送的策略呢，是一种金属的这个纳米离子，也称为金属有机框架，那金属有机框架呢，称为Mo，它可以用作煤固定或者说递送的一个载体，因为呢，这个呃，金属有机框架它具有一个高表面积，然后呢，具有一个大孔的一个体积，并且可以调整它的一个孔径大小，并且它的合成方式非常温和。那左图这篇这篇文章呢，是应用到了一个这个非常典型的金属有机框架48分子，它应用了一个二甲基米唑和锌离子，然后以及这个蛋白相互混合，然后一个温和的条件下，十分钟啊，它就会自主装装成一个这个金属有机框架，并且在它的孔隙当中包含了我们治疗性的一个蛋白，那PVP蛋白呢，呃，PVP呢，它可以成果，呃，可以去稳定整体的这个金属有机框架。

看它的一个结构。最后呢，这篇文章呢，是实现了单个的蛋白质，或者说是多个蛋白质，呃，成功的这个封装成一个单个的一个分散的Z附8的纳米颗粒，那最后这种包埋蛋白质的纳米颗粒呢，它可以通过脂肪介导的内吞作用进入到细胞包内，并且在整个的细胞递送的过程当中去保持蛋白质的一个活性，可以看到C图，这个包裹贝塔半乳糖苷酶的这个ZB8分子，它随着时间它的这个这个是比较稳定的，然后然后呢，它的释放比例也是比较低的。呃，另外一种这个金属的纳米颗粒呢，是这个金纳米粒子，那金纳米粒子大家都不不陌生，它是一个非常体积小的，并且是形状不变形的，并且是一个呃多比较有多样性的一个有前途的纳米地层系统，因为它的具有一些这个理化固有的理化特性，它可以实现光生效应，还有光热效应，因此呢，这些光热效应呢，就可以实实现它们成为癌症治疗的一个比较好的一个候选者。那左图这篇文章呢，它是设计了一个含有呱基的一个呃一个基团的金纳米粒子，那是含有这个GPA的这个这个瓜基米唑丙酸的这个末端集团的金蛋米粒子，那瓜集团呢，它就可以与蛋白质实现一个有效的一个结合，并且相互作用，形成了一个稳定的一个胶囊型的一个结构，那最后呢，这篇文章结果递送了，呃，这篇文章呢，递送了两种蛋白质，一个是DS right的这种红色。

荧光蛋白，这在我们MCE当中呢，也有这种蛋白，还有另外一种是贝克半乳糖苷酶，这种呃，治疗性的这种呃，这种酶分子。

那可以实现这个实现这两种蛋白质稳定的通过金纳米粒子递送到这个海拉细胞当中。那第二部分呢，我为大家介绍一个纳米递送系统，它的一个靶向的策略。首先呢，这个药物它在进入到相应的靶点之后之前呢，我们的大米颗粒呢，它会遇到一系列的呃生物屏障，包括比如说血管内呃内皮或者说是细胞外或者是细胞内的一个障碍，那具体来讲呢，呃，以细胞内的一个呃，以这个血管内进行一个这个静脉注射的这个给药为例，那药物经过注射进入到体内之后，首先会遇到一些血管的一些屏障，如这个血管内部有一些核酸酶，嗯或者是蛋白酶的降解。哦，那血浆当中呢，也会有一些蛋白的一些吸附，或者是单核巨噬细胞，它会清除一系列的血，这个血液当中的呃药物，那随后呢，药物进入到这个紧密排列的这个内皮呃细胞当中，那血管腔当中呢，这个内皮细胞呢，就是阻碍这个治疗性药物，它外渗到组织当中的另一个屏障，比如说血血脑屏障，它就是非常致密的内皮细胞的一个结合，它就严格的防守了外源药物的入侵，那相应的在处在一些这个疾病治呃疾病的条件下，比如说组织损伤。

嗯，癌症或者是感染等等，它就会导致一个相对渗漏的一个血管的一个形成，因此就产生了一个比较强烈的一个EPR，一个渗透和滞留的一个效应，那纳米药物呢，就会提供了一个，呃，被动的靶向的窗口，那在成功的被这个内皮屏障这个通过之后呢，我们的治疗性药物呢，它还需要。

这个经过第三个这个屏障，也就是细胞外基质的一个一个条件，那肿瘤经常通常伴随着一个非常密集的细胞外基制，它就阻碍了纳米。药物像这个靶细胞的渗透，那到达靶组织当中呢？到达靶靶组织的细胞，当之后呢？那细胞呢？就要穿过这个细胞的细胞质膜，到达这个细胞质，或者是细胞核当中的呃这个靶点，那顺利内吞的纳米颗粒呢，会被转移到这个溶酶体当中，那溶酶体我们都知道它是具有一个酸性PH值和一个呃降解酶的一个存在。嗯，那因此呢，这些纳米颗粒呢，需要实现一个溶酶体的一个逃离。嗯，那在这个主动的靶向的一个策略当中呢，主要包含呃，这个5个配体。

哦，那由由于这个我们治疗性药物，它通过这个受体和配体特异性的识别和结合，治疗性药物才能够进入到靶细胞会有组织当中，那目前正在呃研究的已经使用的配体主要包含5个类别，呃，主要包含小分子核酸适配体，多肽抗体和细胞等等，那我们在接下来呢，对这5个配体也会进行一个详细的介绍，那首先呢，我为大家先介绍一下子小分子的靶向配体，那小分子的靶向配体呢？嗯，经过报道的主要包含比如说靶向这个细胞表面的叶酸受体的叶酸受体的这个叶酸，以及就是可以靶向脑部和胰这个胰腺组织当中的一个这个。哦，这个葡萄糖转移蛋白的葡萄糖。嗯，另第三种呢，它还可以，呃，有这个靶向前列腺癌的这个特异性的抗原ts ma的谷氨酸的尿素这种靶向配体，那第4种呢，比较常见见的是靶向这个，呃，Protect的这种蛋白质水解酶的靶向嵌合剂，Protect.

那除此之外呢，还有一些小分子可以实现靶向，比如说靶向跨膜的糖蛋白的甘露糖受体的甘露糖也实现也是一个靶向胚体，那比如说苯酮酸，它可以靶向，嗯桂叶酸，那比如说透明质酸，它还可以靶靶向CD44受体。哦，那除了还有一个靶向股股。你的一个这个双磷酸盐也可以实现一个这个靶向的一个效果，那相应的比如说这个DS PE PEG修饰的叶酸，还有这个葡萄糖，还有相应的苯酮酸，还有这个透明质酸等等的这一系列的小分子产品呢，我我们也在MC有一个广泛的一个收集，大家可以使用这一系列的小分子的主主动的这个靶向策略。

那第二类这个主动的靶向策略为这个核酸适配体，那适配体呢，是一类这个呃，正如这个前文我提到的，它是一类能够识别受体特定结合域的一个单链的，呃，一个寡核苷酸。那看右图这个，这个紫色的为这个适配体，那适配体它具有一个三维的结构，那它就可以偶到化疗药物上或者是纳米载体上，那右图指的是一种呃，适配体偶联的药物APBC。那临床在临床上呢，适配体作为一个药物已经被嗯，FDA.批准用于了这个年龄相关性的黄斑变性这样的一个药物，呃，被批准，那大多数正在这个这个适配体药物也是经过了一个临床前的试验的当中，那左图这篇文章呢，是采用了一个靶向核人素的一个适配体AS1411，那它这种核酸适配体呢，它可以这个与相应的化疗治疗药物这个。

嗯，这篇文章是采用了这个五氟脱氧尿苷这种呃化疗药物，然后呢，去将它通过一个呃这个5个修线嘧啶。核苷酸作为一个linker，然后进行了一个偶联，那这个化疗药物呢，因为它这个具有这个呃，与这个胸腺嘧啶具有一个结构的相似性，因此呢，可以偶连到这个整体的这个，呃，适配体的一个尾部，那经过修饰的，嗯，经过这种AS1411这种核酸适配体修饰的这种。呃，这个和适配体偶联药物呢，它就可以通过一个呃，肿瘤的微环境的一个响应的碳酸酯键与这个纳米颗粒相结合，最后得到了一个这个，这篇文章得。得到了一个联体。

第三种这个靶向的呃这个这个策略是多肽，那多肽呃多肽当中呢，呃这种多肽的偶联药物呢，也是一类与这种呃抗体偶联药物具有类似结构的靶向的一个治疗药物，它主要包含这种靶向肽连接子和这个细胞毒性药物这三个部分进行组成，那第一个经过SDA批准的PDC药物呢，它是通过这个治疗这种呃胃肠以仪神经分泌的这种肿瘤的一类药物，那多肽作为这个靶向配体呢，它可以靶向这个肿瘤组织当中的过表达的蛋白质的一个些受体，那它一般这种多肽呢，也与这个靶靶点具有一个纳膜尔级别的一个强行合力，可以将整个的这个PDC。定向的递送到靶细胞当中。那为大家也做一个这个呃细胞穿呃细胞的一个穿透肽RGD的一个一篇文章的一个介绍，那除了前文我们提到的这个PDC药物，那多肽也可以修饰一些纳米载体，或者是呃合成一些肽诱导的超分子的一些自主呃自主装，那作为一个这个细胞的穿模肽呢，这篇文章呢，是实现了一个细胞穿透肽RGD的一个共同的给药，那这篇文章采用的也是一个阳离子的一个聚合物呃为骨架，那它共价机制上了一个就是对于ROS敏感的一个硫，呃这个硫缩酮和顺乌头酸，那它对is敏感之后，这种聚合物呢，就可以还进一步通过这个电荷的相互作用，将两种sira，呃分别是这个SGL-one和pd one的这个SRRNA形成了一个纳米颗粒，那在肿瘤组织当中呢，它是具有一个高表达的LS作用的，那这个纳米颗粒就可以释放srana。

然后呢，去解除这种免疫抑制，那体内的动物实验上也评价这两种SRNA的信号通路的双重，双重阻断可以促进这个杀伤性T细胞的，呃，这个免疫应答，那这篇文章是运用到了一个细胞穿透肽RGB，那除此之外呢，还有一些这个细胞穿膜肽，比如说这个TAT肽，或者是相应的一些，呃，这个具有一些。

相应与蛋白这个相互结合的一些脑靶向等等的这些多肽，在我们MCE上也有一个广泛的收集。哦，那第那第4种我要想要介绍的一个主动的靶向策略，就是抗体。那这篇文章呢，是运用到了一个LLNT，就是脂持纳米颗粒，它与特定的抗体进行一个偶联，然后呢，显著显著的增强了这个细胞对于LNP的一个就是对于脂质纳米颗粒的一个内吞作用，进而提升了这个治疗性药物它的一个递送效率和治疗效果，那这篇文章在传统的我们前文提到的LNP的这个传统的组分当中，还有还新加了这个马来西亚MPAEG，那这种LNP呢，去修饰了马西马来西雅胺，它就能使得这个抗体通过这个。

通过这种。呃，就是马来西雅胺的这个反应，结合这个反应去结合到这个呃LNP的表面，那就抗体部分而言呢，这种这种靶向抗体，呃这种还有这个靶向抗体的这个方式呢，它的偶联是要先用这个DTT去还原原抗体片段上的一个游离的留醇，然后呢，这个抗体片段它在与这个马来西亚胺LNP表面合成了这个呃这个AB的LNP，最后通过一个排阻色谱的方式去去除胃偶联的抗体片段，那这篇文章这个合成的LNP包含了相应的阳离子脂，呃阳离子脂质的相应的呃一些这个呃一些组分，以及胆固醇的组分等等。

嗯，除除此之外呢，最后一种这个主动的靶向策略呢，就是细胞，那这个细胞主要指的是免疫细胞，因为免疫细胞它也可以接到一个药物的靶向的递送系统，嗯，这是因为免疫细胞它具有一个天然的组织和器官的趋向性，它可以将这个药物选择性的递送到相应的病灶部位，那一方面就是这些治疗性药物，它就不会被这个呃身体迅速清除，那另一方面呢，呃，就是特定的。细胞的类型可以通过这个受体和配体的相互作用，那去呃内在的去结合到相应的靶位点的这些病病理微环境当中，那目前来说呢，基于单核细胞，还有巨噬细胞，还有中性粒细胞的这些靶向的策略还没有进入到临床阶段，但是相比之下呢，这种cart或者是这个TCT的这种已经被这个FDA批准去治疗某些这个淋巴瘤或或者是白血病当中。

并且呢，目前来讲，已经已经有超过200种基于T细胞的这种细胞治疗疗法，已经在这个临床实验当中进行一个测试，那他T和TCRT它是具有一些这个。这个在图中也是能看出具有一些区别的，比如说这个cart，它是一个单链的蛋白，那通过这个激活结构结构域发出信号，那这个结构域一般来自于这个T3RCD3复合物，但是呢，TCRT它是一个一二聚体的一个受体，那它与天然的CD3分子可以形成复合物，那也是通过相应的CD3复合物发出信号，那这个这两种不同的这个T卡T和这个TCRT的不同之处呢，也决定了他们各自的一个把抗源的一个范围。还有，它们的毒性特征和潜在的逃逸机制也是不同的。