外泌体课题：上海药物所张衡博士分享抗抑郁新突破（一）原创

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那我要给大家讲一下我们MCE呢嗯，MC中国生命科学促进奖呢评选活动已经连续开展8年了，有幸和大家共同见证了生命科学领域的蓬勃发展。MC促进奖呢意在推动生命科学研究和技术创新，充分尊重和支持每一位科研工作者的努力与付出，至今已累积助力高分文献发表超过4万佳篇。嗯，也欢迎大家踊跃来报名参与到我们2024年的促进奖。嗯，大家可以关注我们MC的公众号，在后台发送促进奖来点击了解报名信息。MC呢持续助力于分享前沿干货，伴随科研人员一起成长。那我们一座论坛直播栏目呢也会定期的邀请高分的文章作者来和大家交流分享。

在等待抽奖的同时呢，我也有一个好消息要告诉大家，那就是MC呢目前正在进行夏日嘉年华的促销活动，在本次活动中呢，我们提供了化合物库权限58折和折后双倍积分，以及重组蛋白染料sira m RA等六五折的折扣，还有暑期，还有暑期出行的门票赞助积分卡更是升级成一票双一卡双用。听说使用MC产品的小伙伴科研速度、科研成果发表的速度会更快呢？想要了解更多详情，可以登录MC的官网首页查看活动信息，或者直接咨询我们的当地销售代表。恭喜以上8位小伙伴获得第一轮的奖品，你们真是太幸运喽。

那接接下来言归正传呢，我们今天非常荣幸的邀请到了来自上海药物研究所的嗯，徐华强课题组的张恒博士，张老师呢，今天将和我们各位分享其发表在nature上的最新科研成果，去甲肾上腺素转运二聚体转运体二句话和抗抑郁药分子识别密码，我们一起来深入探索抗抑郁药物分子机制的奥秘。如果在张老师分享的过程中，大家有任何疑问，也可以在评论区中提出，我们将在答疑的环节为大家一一解答。现在让我们邀请张老师上线时间就交给您啦。啊，非常感谢MCE能给我这次机会来讲，我们最近发表了一项工作，之前MCE在邀请我之前，我跟徐老师说MC请我们去做一个报告，然后徐老师跟我说我就不去了，你去吧，你去的话对你可能会有一些帮助。

然后我就来了。当然这项工作里面有很大一部分的。有有一部分的工作也是M帮助，就是提供了很多的一些话，在在这里我们的这个。工作主要包括两个部分，那一个部分呢，就是我们通过冷冻单颗粒的技术解析了那个人员甲因素转体的一个二聚体结构，这个二聚体结构是非常幸运的，拿到最近的话，最近也有几篇，可能最近也有几篇文章会陆续出来，但是他们的结构。呃，甲腺素转体的结构是呈现一个单体的状态，一个情况，除此之外，我们还通过解析了不同抗药的一个情况来呃，来研究抗药对T的一个识别机制。下1。

这个是。啊，就是抑郁症是一种非常常见的一种疾病。抑郁症是一个非常常见的疾病，在世界上大约有2.8亿的人患，但是也有一个非常严的一个非常严肃的一个话题，就是每年大概有70万的人因为抑郁症而自杀的一个情况，目前临床上使用最常见的一个抗药的话，还是一个经典的选择性。选择性五五羟酸再摄取抑制剂和选择性的去掉因素再摄取抑制剂。嗯，抑郁症与人体的身体健康是一个密切相关的一个关系，现在的研究认为抑郁症是由呃多种因素造成的，主要包括遗传因素，社会的压力以及一些呃表观遗传和。

等等等等等因素造成针对抑郁症的一个学，嗯，抑郁症的一个产生的一个学说，目前有非常多的一个解释，包括传统的那个神经递质学说，以及下丘脑垂体肾上腺素，肾上腺轴的一个重塑，以及脑功能区的重塑，还有呃。还有那个表观遗传的一个学说，但是就目前而言的话，还是传统的神经神经递质的一个，呃，神经递质学说是目前研究的比较多的一个方向。在呃上个世纪50年代的时候，就是神经药理学的研究是非常的火热，然后发现有一个灵敏前的药物，它能够呃。延缓就是病人的一个就是一个减轻一个病人的一个抑郁情绪，但是当时他是如何减轻的还并不知道。随着。理学的一个持续的一个发展，就是越来越多的针对于甲腺素转运体的这个甲腺素转体转体啊，还有多巴胺转体的一个药物越来越多，然后他们这一类都统称为那个单转体的一个抑制剂，然后他们分别。

根据选择性的，根据针对5羟酸转体，素素转体，还有多巴胺转体的一个选择性的分别，它们分为主要分为三类，一个是选择性的5羟酸胺转体，选择性的多巴胺转体，还有选择性的五素转体。呃，传统的神经递质学说认为啊，抑郁症，抑郁症患者的啊，突出间隙内可有效利用的。单内的物质它是比较少的，所以这就嗯，这就为我们提供了一个思，就是如果我们提高神经神经突就是间隙的这些啊，单内的呃物质，那么抑郁症的这个症状是不是会缓解，所以这所以这个所以针对于靶靶向鱼，它摄取的这个呃神经递质的一个蛋白是一个比较可行的一个方案，就是在神经突触是处于近期的一个情况下，呃突神经突触处于近期的情况下，神经递质是通过囊花上的v m MAT m ma m MAT two5，还有那个VHT，它是储存在囊之内之后当有的信号的时候，它会与膜合，然后释放神经质作用于突出上的GPC2和离子通道。

这样为什么选择做net啊，一个是因为在前面的研究里。

我的关注点就集中在DAT和net上了。一开始我们。呃，针对于这些抗疫药的，呃，选择性的一些抗疫药，我们选择了这其中的啊，用色标注的6种，然后其中三种是选择性的肾腺素转体的一个，呃再摄取抑制剂，然后另外一个是素多巴胺再摄取抑制剂，然后另外一个是5羟酸虚甲状因素再摄取抑制剂，另外一个是三个都有抑郁都有那个选择性都都有，结合了一个三种抑郁剂，抑郁制剂，然后这样的话。

其实上面标注的，上面标注小文子，其实我们是一直都有关注的，然后这其中的7种，呃，6种应该还有包括底物的话，是非常容易在M买到的，我们当时就。因为对于药物所来说，M买M的话物是非常方便。最后我们就通过冷冻电定单颗粒的方法来解析了这7种化合物的一个单颗粒结构，啊，在解结构的过程中，我们一开始也是认为它是与其他所有嗯，其他已发表的单内转跟SS家族是处于一个单体的状态，但是在解构的过程中发现它是一个双体的一个状态，这个让我们就非常的意外，从整体的结构上来看他们，嗯，之前的。

S家族的一些结构来说，它并没有什么一个多大的区别。呃，首首先我们就是，呃，因为做一个转运体，它有它的转运底物，我们一开始啊也关注了一个点，就是它与转底部的一个底部一个结合一个状态，因为在之前，在之前的话是有模仿N的一个一个。拟的与那个模拟的那个是别的这个这底物的姿态的一个的一个情况，同样呢，我们也比较了与其他的那个。

嗯，包括DAT和，就是多巴胺在T里的情况及的一个状体的一个结合的位置是大致相同的，但是多少会有一点点的差异，当然这种差异在结构生物学里面是非常常见的。嗯，随后我们也，嗯，也和那个杨德华老师合作，然后啊。呃，也就是根据这个结合口袋验证的，就是根据结合口袋做了一些突变，然后验证我们的结合口袋是嗯是合理的，同样的这个结合的数据与嗯，我们讲义老师组做出的那个转运的数据是匹配的。但是虽然说它的那个结合口袋还是很相同，但是在我们解析的这个结构里面，整体的一个结构，它的整体蛋白的结构就处于一个不同的状态，也就是说与那个DAT和相比的，还有拟NT相比的话，它的整体的一个状态状变为一个闭塞的一个状态。

T常大的一个偏转，那么TM1B它大概偏转了30°，TM1它穿偏转了24°~28°的一个情况，所以导致它整体呈现一个闭塞的一个状态。其实我们一开始。开始我们是没有比较N前面的。包括。Net那个T。

但是这又有一个问题了，就是说它的整体上，整体结构上差异不大，但是为什么啊，这些化物对于DAT。最后我们就根据我们已经解析的6个化物的一个，嗯，结构，我们比对，比对的一个不同，我们发现就是说那个。主要存在于有5个氨基酸的位点，它有一些差别，所以我们当时就猜测啊，当时蒋老师就带给我们就是说啊测可能是由这5个氨基酸的一个差别，差异造成了小分子对于这三个当内转体的一个识别的一个差异。后来我们就根据把ne变方法来模拟的一个这样的一个情况，就是我们通过结构比较的话，发现麻布替林和诺米分身，它诺米分森，它相对于net来说，它的亲和力是比是高很多倍的，然后这样的话，我们就可以把这三个72V1G幺三个点突变的情况，然后来看。

这个它的合力是不是下降。同样的，对于D来说是主要是个。那么我们这个实验。我们这些实验。同样的也。我们这这些猜想，然后啊，突变成4的这个选择性呢，估计这个位点是被很好的证实，也就是说当啊F72V148及149突变成四二的一个情况下，它的这些化物的嗯，MT0和糯米分身那里，这个化物的亲和力它都显著了下降。嗯嗯，同样的就是说在dt like这些突变里面，这些化物就是它的突变，它的那个亲和力就是下降的比也有一些下降，但是下降的就是没有那么明显，所以说。

它可能是一个，不仅仅是这几个位点发挥作用，它是几个单位点的发挥作用，它可能是一个位点啊，多位点一个形成一个三维空间结构，所以导致它的一个选择无位点一个差异。那么嗯，除此之外，我们。这篇文章的一个另一个非常重要的一部分是我们发现了一个有脂调控的形成一个二聚体的过程，就是在之前延林院士其他们就是发表一糖糖的一文章，他们说老师说就属说糖和是在生命科学里面比较以研究的一个物质。当然一开始我们不敢这么说啊，随后就是我们发，就是我们大家都知道细胞膜的组分非常的复杂，包括多种各样的糖蛋白，糖脂，还有脂类，还有一些膜蛋白，内内在膜蛋白，还有外周膜蛋白这样的一个情况，那么根据细胞膜的一个组成。

有的，嗯。越些流动镶嵌。在之前的话。啊，很多形成一个的一个过程，然后啊，然后引入一个硫化胆固醇之后，它会影响他这个陈醋，陈醋聚集的一个情况，那么这个情况就是在今年的那个周强老师的文章里也体现出来了，就是说他发现了一个胆固醇调控的一个TCR的一个二聚体的一个形成，但是嗯嗯，但但是他这个就是不是。嗯，我觉得没有，相对来说没有我们这个直观，因为就是它这个体和二聚体之间，它还是有很强的蛋白相互的界面，在我们发现的这个偶然发现的。

呃，在此之前，严林院士还有那个。他们就是已经发现，就是说多种膜蛋白聚集体的一个形式，包括四聚体，但是嗯，但是这个也不完全是由于之间括形成。也包括最近上海，我们这边上海的一个课题组发表的一个的一个合成酶，它也是一个六具体的过程。就是啊，胆固醇或其他调控net的一个作用，形成一个聚集的形式，它其实有非常非常多的一个研究，但是其实一一直没有一个特别。特别清楚的一个定论。那在这个之后，我们非常幸运的是通过纳米盘模拟细胞膜的一个情况，然后发现的是它是一个二聚体的一个形态，而且这个二聚体在我们它的重复性非常好。

嗯，一开始我们也没有想到说它是一个二聚体，去去就是一开始我们没有故意的说我们去想去做一个二聚体，只是因为在。更快啊，一个是更快，就是说借鉴别人的条件，另一个就是，呃，就想。嗯。M是我们比较偷懒的，就是一开始就直接上来，就是用的是的一个情况，就没有做那个去污剂的一个情况。同样的也是非常幸运的是，我们就看到他是一个。啊，同向的同源二聚体，这一点就是说我觉得是非常重要，如果他是意向的话，那可能就是一个artif，就是非常明确的if菲一个情况。

同样的与我们也去，因为基于这一点我们也去分析，就是说之前是不是有这样的转运出现，所以我们把P一个是呃，原核的N家族的的一个，嗯，一个蛋白，它是通过跨区的，跨区的项目作用来的。跨国区域的介导了它的一个相互作用啊，形成一个二聚体，同样的这个是郭江涛郭江涛老师发表的一个NPCCC的一个蛋白，一个钾离子。一个的也是通过那形成这是强发的那个，呃，那个SE是那个新冠的1。

呃，Receptor嘛，然后它也是通过它是通它它它这一点也有一个非常不同的一个点，就是go的RT，它是通过的白形成一个样的，形成一体体就是。那随后我们去分析我们这个二立体界面，它到底是一个什么样的存在，我们就是根据这些嗯，密度，然后去搭了一些模型，就是说它主要这是上层的一个，这左边是上层的一个lay，就lay一个组，下面是下层的一个，应该准确的说细胞内应该是的一个，它主要是由胆固醇和那个磷脂组成的，最后我们分析它这个二体的界面，它其实不是特别保守的。随后嗯，为了验证我们这个它是不是具有真正的一个生理意义的一个情况，我们这个部分的工作主要是由讲义老师课题组完成的，我们就通过引入了一个的以及二界面突变一些突变一个情况，我们就发现当体面突变的一个情况之后呢，那么胆固醇，那么这个。

这个也能体现。啊，也能够体现出来，就是它对于ne的一个能力，是的，那么这样说。这样说就是我们的胆固醇，胆固醇或者其他的够成一个聚的一个形式，那呢，能够增加那个取能力，那么这对于。我们这个白的理解是，于是如何形成一个多的形式，是提了一个另外的一个理解吧，啊然后这部分呢。

工作主要还是蒋老板他们完成的。啊，随后我们又对于，呃，它不是有，它有两个二聚体，那么是不是每个单体对于它都有一个非常强的一个亲和力，随后我们就去比较了一下，我们发现就是说其中6种化物里面，它有8种化物。对，我们的8个结构里面有5种。有它的两种，两个单体对于物的一个结合情况是非常的，然后另外两个主要是那个和两个。就是单体里面的两个单体，只有其中一个能结合化物，然后另外一个不能结合。一开始我们也很诧异，他是不是有一个分梯度，就是分级结合的一个情况，最后我们在那个扣的一个曲线里发现它没有呈现这样的一个状态，所以这也有可能就是说。

哦。它的结合并不是说每一个每一个蛋都结合了，那个抑制可能就是。但是，但是也有一个情况，就是我们的化物的浓度是足够高的。随后因为我们之前的那个P的一个分辨率其实是不够高的，所以后来我们就通过单颗还是单非常一个来一个非分辨率的情况，我们这个是非常非常清楚，所以这就可以。基本上每一个啊，胆固醇的密度都可以义有。

胆固醇是不变的，磷脂是一直在变。这也符合那个的一个定义。同样的，因为我们也验证了我们是不是在那个不同的细胞里面是不是也出现了。同一种情况，就是说这种体的形成是不同，所以导致的开始是在它可能是因为没有折叠好的位置，一直都不是特别好。后来我们又用了一个非常常见的263F，发现它同样的也是处于一个也是嗯，呈现一个非常好的一个二体的一个形式。所以我们的主要工作就是说，到目前为止，我们就是在观，我们观察到了一个胆固醇直接到一个膜蛋白的一个同源的，同向的一个二度体。经典的一个选择性就是抗的一个选择性的一个抑制机制。

在这里就是非常感谢给，然后再来最发一个工然感谢我强老对我一个支持，谢一。因为这个课题主要主发人是义老师，还有包括杨德华老师在对我们一些帮助啊，在这里也非常感谢我们高峰中心高心的实非。好的，又到小M的时间啦，非常感谢张恒老师的精彩分享，真是让人受益匪浅的。现在呢，我们第二轮抽奖即将开始了，视频号端的小伙伴请扫描屏幕中呃左边的二维码进入额直播参与抽奖哦，观众们可以在评论区发送net关键词即可参与抽奖，那我们将在1分钟后开始倒计时，接下来就到我们小M的时间啦。

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