Cell！朱奎/黄建永/黄术强联合团队发表重磅研究成果：组织几何驱动细菌感染的新模式 | Cell Press对话科学家

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2025年4月21日，由中国农业大学朱奎教授、北京大学黄建永研究员、中国科学院深圳先进技术研究院黄术强研究员合作在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell上在线发表了一项题为“Tissue geometry spatiotemporally drives bacterial infections” 的重磅研究成果。研究团队基于多学科交叉的创新设计，从“生物组织(细胞片层)几何结构特征-细胞力信号转导-病原菌感染”视角揭示了组织几何驱动细菌感染的新模式。

本文发现组织几何结构诱发的细胞牵引力与病原菌-宿主互作直接相关，即病原菌倾向于感染生物组织中牵引力大的细胞，展现出了病原菌感染的“边际效应”。与此同时，本文发现力敏感性离子通道蛋白 Piezo1 介导病原菌-宿主互作并促进其感染。在此基础上，本文提出了以 Piezo1 相关的力信号转导通路为靶点的抗菌思路，上述工作为从生物物理力学视角发展新的宿主导向型抗菌策略奠定了基础，具有重要的临床应用前景。

细菌感染是一个涉及细菌和宿主细胞相互作用的复杂动态过程。传统研究通常基于生物化学与细胞生物学角度解析细菌感染的机制。近年来，力学因素被证明在调控细菌和细胞的功能和行为方面与生化/代谢因素发挥着同等重要的作用，力学微环境在细菌感染中的作用也逐渐受到关注。上皮组织作为宿主抵抗外界感染的第一道防线，其组织几何结构和力学微环境因素在调控细菌感染方面的作用及其潜在的调控机制仍不明晰。

中国农业大学朱奎教授、北京大学黄建永研究员与中国科学院深圳先进技术研究院黄术强研究员联合开展了微生物学、力学生物学、生物医学工程相关的多学科交叉研究，发现细菌感染并非随机发生，而是受到宿主组织力学特性的精准调控。研究团队通过制备具有不同几何形状的上皮单层，探究病原菌与其互作的时空动态过程，揭示了多种病原菌在上皮单层中的空间感染规律并非传统认为的随机模式，而是呈现出明显的“边际效应”，即位于几何限制的上皮单层边缘区域的细胞更易被细菌感染（图1），且该感染模式不受细胞类型、细胞单层尺寸和基底修饰方法等因素的调节，而是与组织细胞单层的致密度相关，即病原菌感染的“边际效应”主要发生在致密的形状限制性上皮单层内。以上发现突破了传统认为细菌感染是随机分布的观点，表明组织几何结构对细菌感染的空间分布具有重要调控作用。

图1. 上皮细胞单层内细菌感染的“边际效应”

与此同时，研究团队构建了上皮细胞单层与细胞外基质微环境相互作用的生物力学模型，揭示了具有几何约束的上皮单层内细胞牵引力与细菌感染具有高度协同性，即细菌更倾向于感染具有高牵引力区域的细胞，这一发现为理解细菌感染的空间选择性提供了新的视角。在此基础上，研究团队揭示了力敏感的离子通道蛋白Piezo1在细菌与上皮细胞单层互作过程中的关键调控作用。具体而言，在细菌入侵宿主细胞的过程中，Piezo1组装成囊泡状结构，并在细菌入侵部位聚集，进而促进细菌感染“边际效应”的形成。上述工作不仅揭示了力学生物学因素在细菌感染过程中的关键调控作用，也为从生物物理力学视角开发宿主导向型抗感染疗法提供了全新的思路和策略。

图2. 几何约束的宿主细胞单层中细胞牵引力调控细菌感染的机制示意图

阐明组织几何特性调节病原感染模式是研发高效防控策略的关键。研究团队接下来尝试将 Piezo1 作为抗菌靶点，并发现抑制Piezo1的表达和激活均能明显降低感染组织中的细菌载量。同时，在三维组织结构中，发现细菌特异性富集于隐窝样结构，Piezo1同样在促进该感染模式形成的过程中起到关键作用。这一细菌感染的空间选择性特征为开发靶向治疗策略提供了全新思路。进一步，研究团队开发了靶向细菌定殖的药物递送系统，显著提升抗消化道感染疗效，丰富了合理用药技术手段，发展了基于宿主导向的靶向抗菌策略。

总之，本文揭示了组织几何调控细菌感染的新模式，从力学生物学角度系统阐明了组织力学特性对细菌感染的内在调控机制。该研究有望突破传统抗菌制剂研发的瓶颈，为开发新型抗感染策略提供原创性的理论依据和研究范例。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请本文通讯作者朱奎教授进行了专访，请他为大家进一步解读。

CellPress：

是什么契机促使您关注力学因素调控细菌-细胞互作的研究方向？

朱奎教授：

这一研究方向的确定源于对宿主组织力学特性重要性的深刻认识。在自然界和宿主体内，细菌和宿主细胞的生物学行为始终受到复杂力学微环境的动态调控，例如，几何形貌、基质刚度、流体剪切力等。近年来的多项研究证实，力学刺激与生化/代谢因素在调控细菌（如粘附、定殖、群体感应、生物膜形成等）和细胞基本行为（如增殖、分化、侵袭等）的过程中发挥同等重要的作用。然而，力学微环境如何调控细菌与宿主细胞互作的过程仍鲜被关注。基于对该方向共同的兴趣和多学科交叉的研究需求，我与北京大学黄建永研究员以及中国科学院深圳先进技术研究院黄术强研究员通过整合生物力学、力学生物学、微生物学、细胞生物学以及生物医学工程等多学科技术平台，共同开展了这一创新性研究。

CellPress：

为什么会关注组织器官特性对细菌感染的影响？

朱奎教授：

上皮单层是宿主抵御外界感染的第一道防线。基于多种上皮组织模型以及临床感染数据，我们发现在组织结构类似的上皮组织模型中，细菌通常表现出更高效、集中的入侵行为。然而，组织结构调控细菌感染的规律和机制仍然未知。本研究中我们发现细菌总是倾向于集中入侵几何限制上皮单层内边际区域的细胞，我们定义这一感染现象为“边际效应”。借助现代细胞力学表征技术（如牵引力显微镜技术），我们发现细菌感染的边际效应受细胞单层内牵引力的调控，而力敏感离子通道蛋白Piezo1在该过程中会感知力学刺激并促进这一“边际效应”的形成。这些发现提示，宿主组织内部的力学微环境是影响感染效率的关键调控因素，这可能是解释体内和体外感染模式差异的重要机制。

CellPress：

探究组织器官特性对细菌感染的影响对该领域研究将产生哪些重要影响？

朱奎教授：

在之前的研究中，关于细菌和宿主细胞互作的研究课题通常在细胞培养皿或者孔板等非限制细胞单层内进行，忽略了组织结构的力学微环境因素。通过揭示组织结构特征对于细菌感染模式的调控规律和机制，启发我们在未来的研究模型中应加入对力学因素的考量。这将推动细菌-宿主细胞互作实验平台的发展，也为多领域交叉相关研究的开展提供了良好契机。

CellPress：

基于组织器官特性调控细菌感染的力生物学机制开发抗菌策略的优势是什么？

朱奎教授：

近年来抗生素研发的枯竭加剧了细菌耐药性对于公共卫生安全的威胁，亟需从多元角度开发新型的抗菌策略。传统的抗菌制剂研发过程通常仅关注对于细菌的杀伤效果，该策略突破了传统“以菌为本”的研发思路，转向“宿主导向”的新模式。细菌在感染过程中会隐匿在胞质中躲避抗菌制剂的杀伤作用。因此，基于细菌感染宿主细胞过程中的粘附和内化机制开发出的宿主导向抗菌策略表现出明显的潜力。尤其是基于力生物学机制开发的宿主导向抗菌策略将为该领域的研究提供全新的药物开发靶点。本研究中，我们尝试基于组织器官特征的精准靶向策略（如隐窝靶向药物递送系统）实现药物的空间精准递送。该治疗策略显著提升了抗生素抗消化道病原菌感染的疗效，不仅丰富了合理用药手段，也为应对全球耐药危机提供了创新解决方案。

作者介绍

朱奎

教授

朱奎，中国农业大学兽医公共卫生安全全国重点实验室领军教授、博士生导师，曾获德国墨卡托学者、国家优秀青年科学基金等，美国杜克大学博士后、德国慕尼黑大学博士。目前担任国内外多个期刊的副主编及编委，中国畜牧兽医学会兽医药理与毒理学分会副秘书长等。围绕新药创制源头，开展靶点发现与药物设计等研究，保障动物和人类健康。近5年，主持国家自然科学基金项目（重点、优青等）、国家重点研发计划等项目11项，主持及参与5个新兽药创制研究成果以通讯作者在Cell、Nature Microbiology、Science Advances、Cell Chemical Biology等期刊发表论文50余篇，封面12篇，授权国家发明专利8件，为新药物创制提供理论基础和技术支撑。

黄建永

研究员

黄建永，北京大学工学院研究员、博士生导师，北京大学第三医院双聘教授，曾入选“国家海外人才引进计划青年项目”、北京大学“博雅青年学者”、获宝钢优秀教师奖。已发表 SCI期刊论文110余篇，包括Cell、Mol Cell、Nat Commun、Sci Adv、Adv Mater等; 近五年申请国际PCT专利3件，获得授权国家发明专利24件、获批软件著作权1项。

黄术强

研究员

黄术强，中国科学院深圳先进技术研究院研究员，博士生导师。课题组主要研究方向为合成生物研究中的微流控方法学开发及应用。相关工作发表在Cell、 Nature、ISME  Journal、Nature Microbiology等学术期刊。

北京大学博士韩益明（现为北京大学工学院博士后），中国农业大学博士、北京大学博士后刘晓晔（现为北京农学院副教授），中国农业大学博士曲少奇（现为安徽农业大学教授）为论文的共同第一作者，中国科学院深圳先进技术研究院研究员黄术强研究员，北京大学黄建永研究员，中国农业大学朱奎教授为论文的共同通讯作者。

相关论文信息

论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell，

▌论文标题：

Tissue geometry spatiotemporally drives bacterial infections

▌论文网址：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867425003940

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.042

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