青科沙龙第99期 | Nature-γδ T细胞受体结构与功能研究

A Masked Aging Factor

γδ T细胞受体结构与功能研究

本期青科沙龙关键词

γδ T细胞         冷冻电镜结构

免疫治疗干预               CD3

相关介绍

在古希腊神话中，有一位名叫阿斯克勒庇俄斯的医神，手持蛇杖，拥有治愈疾病和伤痛的神力，而在人体内，也有这样的“蛇杖”——T细胞。

T细胞，也被称为T淋巴细胞，是人体免疫系统中的主要细胞之一，在人体中，根据表达的T细胞受体（TCR），T细胞可以分为两类——αβ T细胞和γδ T细胞，分别表达受体αβ TCR 和γδ TCR。γδT细胞是一种独特的T细胞亚群，在各种免疫反应和免疫病理中起着至关重要的作用。γδ T细胞受体(TCR)由γδ T 细胞产生，能够独立于主要的组织相容性复合体识别多种抗原。γδ TCR与CD3亚基结合，启动T细胞活化，在免疫治疗中具有很大的潜力。

2024年4月24日，西湖大学生命科学学院周强课题组、施一公课题组助理研究员宿强，共同通讯在Nature在线发表题为“Structures of human γδ T cell receptor-CD3 complex”的研究论文，该研究报道了两种典型人类Vγ9vδ2和Vγ5vδ1 TCR-CD3复合物的结构，揭示了依赖于Vγ使用的两种不同的组装机制。

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研究发现

T细胞是脊椎动物适应性免疫系统的重要组成部分，可以抵御入侵的病原体和恶性细胞。根据αβ或γδ T细胞受体 (TCRs)的表达，人类T淋巴细胞可分为αβ和γδ T细胞两种。与传统的αβ T细胞不同，γδ T细胞具有适应性和先天免疫特性，构成了独特的淋巴细胞群。γδ T细胞对各种感染和无菌胁迫，包括巨细胞病毒和结核分枝杆菌感染、肿瘤生长和组织失调，提供广泛的保护性免疫应答。

γδ TCR是由TCR γ和TCR δ链组成的异源二聚体，发现于20世纪80年代中期。与αβ TCR类似，TCRγ/TCRδ链经历可变(V)、多样性(D)和连接(J)基因片段的体细胞重组，产生大量序列多样性。然而，人类的Vγ和Vδ谱比TCRα/TCRβ的谱要小得多。TCRγ基因座包含6个功能性V基因片段(Vγ2、3、4、5、8、9)，而TCRδ基因座仅包含3个真正的V基因片段(Vδ1、2、3)。其他Vδ片段(如Vδ5)来自δ-链重排中不常用的特异性Vα基因。

除了V基因库的差异外，γδ TCRs和αβ TCRs在抗原识别上也存在差异。αβ TCRs主要识别主要组织相容性复合体(MHC)分子呈递的肽抗原，而γδ TCRs可以识别多种类型的抗原在MHC不依赖的方式。例如，Vγ9vδ2 TCRs对小磷酸化非肽抗原，如由细胞病原体和癌症产生的羟甲基丁-2-烯基焦磷酸(HMBPP)和异戊烯基焦磷酸 (IPP)，分别有应答。Vγ9vδ2 TCRs对这些磷酸抗原的识别依赖于 butyrophilin (BTN) 2A1和BTN3A1。一些特异性的Vγ5Vδ1 TCR，如9C2 γδ TCR，可以识别CD1d分子呈递的糖脂抗原。

在人类中，TCRγ/TCRδ链与三个CD3二聚体亚基：CD3εγ/CD3εδ/CD3ζ结合，形成一个八聚体γδ TCR-CD3络合物。每个TCRγ或TCRδ含有一个带有Vγ/Cγ或Vδ/Cδ结构域的胞外结构域(ECD)，一个膜-近端连接肽(CP)，一个跨膜螺旋(TM)和一个短的细胞质尾部。类似地，CD3γ、CD3δ和CD3ε各自包含ECD、CP、TM螺旋和细胞内免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)。相比之下，CD3ζ 缺乏ECD，具有一个TM螺旋和三个细胞内ITAMs。在与抗原结合后，γδ TCR-CD3复合物触发CD3亚基的细胞质尾部ITAMs的磷酸化，启动下游事件。γδ TCR-CD3 -介导的效应功能及其独特的特性使其成为癌症免疫治疗的一个有吸引力的靶点。

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研究结论

该研究展示了两种无配体人类Vγ9vδ2和Vγ5vδ1 TCR-CD3复合物的冷冻电镜(cryo-EM)结构，揭示了依赖于特定Vγ子集使用的两种不同的组装机制。Vγ9vδ2 TCR-CD3复合物是单体，在TCRγ/TCRδ胞外结构域(ECD)和连接肽(CPs)中具有相当大的构象灵活性。CPs的长度调节配体结合和T细胞活化。此外，胆固醇样分子楔入跨膜区域，对TCR信号传导发挥抑制作用。Vγ5vδ1 TCR -CD3复合物呈现二聚体结构，其中两个原聚物通过TCR ECD的Vγ5结构域背靠背嵌套。生化和生物物理分析进一步证实了二聚体的结构。重要的是，二聚体形式的Vγ5vδ1 TCR对T细胞活化至关重要。这些发现揭示了γδ TCR -CD3复合物的组织原理，提供了对γδ TCR独特性质的见解，并促进了免疫治疗干预。

Structures of human γδ T cell receptor–CD3 complex | Nature

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播

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享

西湖大学生命科学学院特聘研究员周强与西湖大学施一公实验室助理研究员宿强（即将入职深圳医学科学院，担任特聘研究员）为该论文的通讯作者，西湖大学博士生辛维芝和黄邦栋、西湖大学博士后池希敏（现为厦门大学副教授）为论文的共同第一作者，科研助理刘悦华和许梦姣、西湖大学博士生张媛媛参与了研究工作，西湖大学生命科学学院特聘研究员李旭对研究工作也有贡献。山东大学黄启来教授和中国科学院分子细胞卓越创新中心许琛琦研究员提供了细胞系。

讲

者

介

绍

周强,现任西湖大学生命科学学院助理教授、博士生导师、特聘研究员。本科和博士毕业于清华大学生命科学学院。周强研究员长期从事生物大分子冷冻电镜的研究，结合多种手段研究与重人疾病或者重要生物学过程柜关的膜蛋白的结构以及工作机制，在新冠病毒入侵细胞机制、人源溶质转运蛋白等研究方面取得了一系列成果。周强研究员作为通讯作者在Science、Nature、Cell、Cell Research、Science Advances, Nature Communications、Cell Discovery等杂志上发表30多篇文章。周强研究员获得了多项荣誉和奖励，包括教育部“长江学者奖励计划”特岗学者，国家自然科学基金优秀青年科学基金获得者，药明康德生命化学研究奖，浙江省自然科学一等奖，浙江省“万人计划”青年拔尖人才，中国电子显微镜学会优秀青年学者奖，浙江省抗击新冠肺炎疫情先进个人，杭州市五一劳动奖章，杭州市十大青年科技英才，杭州市领军型创新创业团队负责人等。

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