Brain：阿尔茨海默病无创脑刺激的新兴领域

摘要：治疗认知障碍是现代临床神经科学的一个重要目标。在过去的几年里，无创脑刺激作为一种治疗方法，越来越多地用于改善认知障碍患者的表现，并作为一种辅助方法用于提高认知表现正常的个体的能力。在阿尔茨海默病（AD）患者中，对大脑连接性和功能的更深入理解促进了不同无创脑刺激方案的发展。最近的研究表明，多种模式的经颅刺激方法可以增强大脑可塑性，对认知功能产生有益影响。在转基因小鼠阿尔茨海默病病理行为的临床前研究和认知障碍严重程度不同的临床研究中都显示出了改善。虽然该领域仍在努力解决目标人群标准化、频率、强度、治疗持续时间和刺激区域等问题，但在认知功能和大脑病理学标志物方面已经取得了积极的成果。在这里，我们回顾了最有前景的方案，包括重复经颅磁刺激、经颅直流电刺激、经颅交流电刺激、视觉 - 听觉刺激、光生物调节和经颅聚焦超声，这些方案已证明能够增强阿尔茨海默病患者的认知功能或减缓认知衰退。无创脑刺激对认知功能的有益效果与特定大脑网络的调节有关。最有前景的结果是针对高级认知网络的关键中枢，如额顶网络和默认模式网络进行刺激。根据个体大脑特征个性化刺激参数，为未来应用优化无创脑刺激方案提供了新的思路。

1. 引言

目前，全球痴呆患者估计超过 5700 万人，预计到 2050 年将增加近 300%，达到 1.52 亿人。全球痴呆的社会经济成本预计将从 2019 年的 1.3 万亿美元增加到2050 年的 9.1 万亿美元。治疗痴呆正在成为政府机构和国际组织议程中的优先事项，越来越多的举措旨在提供早期干预。阿尔茨海默病（AD）是痴呆的首要原因，占痴呆病例的 60% - 80%。由于对 AD 病理生理学的深入理解和技术进步，现在有可能在痴呆发病前检测到 AD 病理，并估计个体在未来几年内发展为痴呆的风险。因此，人们对早期治疗轻度认知障碍（MCI）患者或认知未受损但具有痴呆风险因素（如主观认知抱怨、APOE ε4 基因型、AD 生物标志物阳性、心血管合并症和生活方式相关风险因素）的个体越来越感兴趣。

无创脑刺激（NIBS）作为治疗神经退行性疾病患者认知和功能障碍的一种可能方法，正引起越来越多的关注。该领域随着新技术和新方案的出现而迅速发展，为 AD 提供了定制干预的可能性。最受欢迎的 NIBS 方法包括重复经颅磁刺激（rTMS）和基于直流电（tDCS）或交流电（tACS）的经颅电刺激。最近，伽马（γ）频率的感觉（视觉和 / 或听觉）刺激、光生物调节（PBM）和经颅聚焦超声（tFUS）也引起了科学界的关注。rTMS 目前在一些国家（如美国、荷兰和澳大利亚）已被批准用于治疗耐药性抑郁症、强迫症和偏头痛，具有 A 级疗效证据。目前关于 NIBS 对明显 AD 痴呆患者临床疗效的文献有希望但存在争议，rTMS 达到 B 级证据，一些 tES 方案达到 C级证据。虽然目前没有 NIBS 技术被 FDA 批准用于认知治疗，但一种个性化的 rTMS 系统和一种用于 γ - 感觉刺激的设备最近获得了 FDA 对 AD 数字疗法的突破性设备指定。

历史上，基于局部定位的方法（即区域和症状之间一对一映射的概念）启发了临床和认知神经科学领域，包括 AD 的 NIBS 干预。然而，最近的证据表明，基于网络的方法（即认知功能由大范围内相互连接的中枢之间的相互作用调节的概念）更能准确地符合临床和实验观察结果。事实上，NIBS 技术通常刺激特定的大脑区域，但它们的效果可能会传播到结构或功能上相连的大脑区域，导致广泛的功能效应。目前，关于大脑网络组织的知识越来越多地为 NIBS 干预提供信息，由于结合了 NIBS 与神经影像学 / 电生理学的精确医学方法的出现，这一趋势有望在未来进一步扩大。这种干预最初主要集中在支持认知功能的回路，如涉及工作记忆和执行功能的额顶网络，以及用于目标和刺激驱动注意力过程的背侧和腹侧网络。最近，NIBS 已应用于默认模式网络（DMN），这是一个包括楔前叶、海马和扣带后回皮层的回路，在自传体和情景记忆中起着关键作用。功能磁共振成像（fMRI）和高密度脑电图，以及与 TMS 结合使用，可以通过识别具有高时空精度的特定网络，用于个性化刺激参数，从而实现 NIBS 的精确靶向，并确定个体层面的最佳刺激参数。fMRI 和 EEG 的连接性测量不仅可以用于个性化刺激参数，还可以作为刺激效果的生物标志物来监测某种治疗的效果。

本综述的目的是总结目前关于 NIBS 技术应用于从初始记忆障碍到明显痴呆的整个临床表现范围内认知障碍患者的证据。因此，我们纳入了研究不同 NIBS 技术在明显痴呆患者、MCI 或前驱 AD 患者以及主观认知下降（SCD）个体中潜力的研究。

2. 刺激技术

需要强调的是，不同的无创脑刺激技术具有不同的作用机制。例如，rTMS 对神经可塑性产生强烈而持久的变化，并可以调节远程连接。tDCS 主要改变膜电位，导致神经元兴奋性的变化，而 tACS 和感觉刺激主要调节神经元振荡。

2.1 经颅磁刺激

TMS 基于通过连接到电容放电刺激器的线圈产生电场的电磁感应。时变磁场穿透颅骨，直接在线圈下方的皮质区域诱导出微弱而高度局部化的电流，产生特定神经元群体的极化。当使用聚焦线圈（即八字形线圈）时，刺激在线圈中心下方的区域最强，与颅骨的导电特性无关。尽管刺激具有聚焦性，但 TMS 的效果可以通过沿着神经网络在相互连接的区域中经突触传播而超出直接刺激部位。

当 TMS 以特定的刺激模式以重复脉冲序列应用时，即 rTMS，它可以根据刺激频率在长期内调节皮质活动。高频 rTMS（>5Hz）诱导兴奋效应，而低频 rTMS（<1Hz）诱导抑制效应，导致与持久的突触可塑性相关的变化。虽然确切的机制仍存在争议，但通常认为 rTMS 方案，包括 θ - 爆发刺激（TBS），通过调节神经元细胞的突触活动来诱导皮质兴奋性的持久变化，类似于动物模型中的长时程增强（LTP）或抑制（LTD）。

LTP 样皮质可塑性的损伤最近被确定为 AD 的关键神经生理特征之一。从这个角度来看，rTMS 可能是恢复改变的 LTP 并促进突触活动功能重排的理想工具。在 AD 动物模型中的实验研究表明，rTMS 恢复了与突触功能相关的关键神经生理机制，如 LTP 和离子通道活动。rTMS 挽救了淀粉样 β（Aβ）注射大鼠的 LTP 和空间记忆缺陷，表明 rTMS 在 Aβ₁₋₄₂诱导的毒性模型大鼠中非侵入性且有效地增加了海马神经营养因子和 N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体的含量。此外，通过膜片钳记录表明，rTMS 抵消了齿状回颗粒神经元中神经元兴奋性和离子通道活动的降低。

其他研究证实，rTMS 降低了 Aβ 和磷酸化 tau蛋白沉积，增加了神经源性蛋白，如脑源性神经营养因子，并减少了促炎细胞因子，如白细胞介素 - 6 和肿瘤坏死因子 - α。在 AD 动物模型中，rTMS治疗抑制了 BACE1 的表达并提高了 IDE 的水平，这表明 Aβ 负荷的降低可能归因于对 Aβ 产生的抑制和对 Aβ 降解的促进。重要的是，rTMS 治疗显著提高了大脑清除途径的引流效率，包括脑实质中的脑淋巴系统和脑膜淋巴管，在 5xFAD 小鼠模型中。

2.2 经颅电刺激

TES 技术，如 tDCS 和 tACS，通过放置在头皮上的两个或更多电极片之间的弱电流来调节大脑兴奋性。tDCS 基于直流电流通过阳极和阴极两个（或更多）电极流动，这可以调节膜电位，从而增强（阳极 tDCS）或降低（阴极 tDCS）皮质兴奋性，涉及 GABA 和谷氨酸受体的变化。tACS 基于交流（正弦）电流，根据刺激频率来调节大脑振荡。tACS 可以通过在特定频率的刺激脉冲中调节目标振荡发生器来驱动大脑振荡。越来越多的证据表明，γ 脑振荡在正常认知表现和 AD 中起着至关重要的作用，尽管其作用尚未完全被理解。γ 振荡通常由大脑兴奋和抑制的协调相互作用产生，在多个大脑区域突出，包括海马体，并且参与各种高级大脑功能，包括长期记忆、工作记忆、注意力、感觉处理、神经通信和突触可塑性。在 AD 患者中观察到异常的低频振荡和 γ 振荡的失调，这可能导致该疾病中常见的认知缺陷和突触功能障碍。事实上，突触功能障碍以及淀粉样蛋白和 tau 蛋白沉积是 AD 病理生理学的早期事件，先于神经元损失。AD 中 γ 振荡的破坏与疾病严重程度成正比，可能是由于 GABA 能抑制性中间神经元的损失。因此，γ - tACS 提供了一种独特的机会，可以以频率特异性的方式调节相关的大脑振荡，并评估它们对不同认知功能的功能影响。然而，需要注意的是，γ 波段改变的病理学是不同神经精神疾病的共同特征，并非 AD 所特有。虽然 AD 动物模型中的实验证据缺乏，但 PET 成像研究表明，AD 患者中 γ - tACS 的效果可能是通过减少内侧颞叶皮质中的 tau 蛋白负荷来实现的，而 Aβ 和小胶质细胞活化不受刺激的显著影响。此外，一种基于电刺激的新技术，经颅颞部干扰电刺激，现在允许我们以非侵入性和安全的方式靶向人类大脑中涉及认知处理的深部结构，如海马体或纹状体。这种方法可以进一步扩展 AD 中 NIBS 的手段，具有以独特的能力以非侵入性和安全的方式靶向深部结构的优势。

2.3 感觉刺激

感觉刺激可以根据时变感觉刺激的频率来调节大脑振荡，因为有证据表明，以给定频率闪烁的外源性刺激可以在大脑中诱导出相同频率的活动。感觉刺激通常包括光（视觉刺激）和声音（听觉刺激），最近还包括触觉振动（振动触觉刺激），单独或组合以多感觉方式，以特定频率随时间变化。在 AD 中，通过感觉刺激调节 γ 振荡可能是一种可行的方法，通过恢复大脑振荡和减少 AD 病理来改善认知（有关 γ 振荡与AD 认知的相关性的更多信息，请参阅 “经颅电刺激”）。在 AD 小鼠模型中，γ - 感觉刺激被报道可以降低淀粉样蛋白和磷酸化 tau 蛋白的水平，影响小胶质细胞，保持多个大脑区域的神经元和突触密度，并改善认知表现。然而，γ - 感觉刺激的确切机制仍有待阐明，因为最近的一项研究未能复制其对淀粉样蛋白水平和小胶质细胞的影响。

2.4 光生物调节

PBM，也称为低水平激光治疗，涉及使用来自激光或发光二极管的红色到近红外光谱的光。PBM 主要靶向线粒体细胞色素 c 氧化酶，并导致几种信号分子的激活，包括环磷酸腺苷。在 AD 实验模型中，PBM 后，新皮质和海马体中 Aβ 斑块的大小和数量呈剂量依赖性减少，三磷酸腺苷水平、线粒体功能、c - fos 表达增加，并且过度磷酸化的 tau 蛋白、神经原纤维缠结和氧化应激标志物减少。

2.5 经颅聚焦超声

与其他 NIBS 方法相比，聚焦超声（FUS）能够以高空间特异性到达深部大脑区域，提供了刺激关键 AD 区域，如海马体和内侧颞叶的独特能力。当以低声学强度应用时，tFUS 能够增强或降低特定大脑区域的兴奋性。tFUS 的神经调节作用可以持续超过超声处理的持续时间，影响短期大脑兴奋性和连接性，诱导长期可塑性并调节行为。通常，tFUS 在频率 < 700kHz 下操作，明显低于诊断超声所使用的频率。在 AD 患者中，tFUS 已显示出能够暂时改变血脑屏障（BBB）的通透性。

2.6 无创脑刺激的安全性

NIBS 技术的安全性至关重要，因为它们在研究和临床领域的应用不断扩大。TMS 通常耐受性良好，最常见的副作用是治疗后出现轻度头痛或头皮不适。尽管 TMS 有罕见的诱发癫痫的风险，但遵循既定的指南并对潜在并发症进行筛查，如癫痫病史或头部有金属植入物，可确保这种风险保持最小。tDCS 和 tACS 都可能导致电极部位出现轻度皮肤刺激或烧灼感。为了减轻这些与皮肤相关的影响，适当的皮肤准备至关重要，并且在治疗过程中电极不能干燥。遵循推荐的电流密度和持续时间对于这些技术也很重要。感觉刺激通常被认为风险较低，尽管有些人可能会对特定刺激感到不适或敏感，需要持续监测并可能进行调整。PBM 和 tFUS 被认为是安全的，但它们的长期安全性仍需进一步研究。

3. 无创脑刺激的临床和生物学效应

3.1 无创脑刺激对阿尔茨海默病痴呆患者的疗效

在因 AD 导致痴呆的患者中，rTMS 是研究最多的 NIBS 技术，其次是 tDCS，而关于 tACS、感觉刺激、PBM 和tFUS 的研究较少。

3.1.1 重复经颅磁刺激

最近的荟萃分析报告了 rTMS 对几种认知功能的显著有利影响，包括 AD 痴呆患者的整体认知和记忆。背外侧前额叶皮层（DLPFC）、楔前叶和颞叶是最常见的靶点区域。大多数研究使用高频（10 - 20Hz）的标准 rTMS 方案，少数使用 TBS 方案。这些研究报告了在整体认知的临床量表，如简易精神状态检查（MMSE）和阿尔茨海默病评估量表 - 认知子量表（ADAS - Cog）以及日常生活活动能力的测量，如阿尔茨海默病合作研究 - 日常生活活动量表（ADCS - ADL）方面的改善。此外，研究还探讨了哪些参数对刺激效果影响最大，重点是使用参与者特定的神经影像学扫描来选择靶点区域的个性化方法是否比标准化的 “一刀切” 方法（即为所有参与者预设的区域）更有效。基于个性化或标准化方法的刺激导致了相似的临床结果。对于这一意外发现的可能解释可能是个性化方法的研究数量不足，使用结构 MRI 来确定靶点区域（而使用患者的功能或结构连接性概况可能会导致更高程度的个性化），以及 NIBS 对大脑的影响广泛，超出了靶点区域。还报告了效应大小与干预期间输送的 rTMS脉冲总数之间的直接相关性，而其他 rTMS 参数则不影响疗效。除了改善认知功能外，rTMS 对 AD 痴呆患者的行为和心理症状也有积极影响。其他研究使用高频 rTMS 与同时进行的认知训练相结合，在几周内于六个不同的皮质部位进行 rTMS 刺激，同时患者接受与 TMS 应用重叠的认知训练。这种方法显示出了一些有希望的结果，尽管尚不清楚认知训练本身如何产生一些有益的效果。一项大型多中心双盲随机试验测试了 rTMS 对轻度至中度 AD 患者的短期和长期疗效，治疗时间为 2 周或 4 周（每周 5 天），同时与 4 周的假 rTMS 进行比较。总体结果显示，无论是假线圈还是活性线圈，治疗后长达 2 个月的时间里，认知都有显著改善。

最近，使用 TMS 与 EEG 相结合的方法实现了rTMS 参数的个性化，以确定每个患者中最有效的刺激位置和强度，能够直接激活被刺激区域上方的神经反应，即 DMN内的楔前叶。利用 TMS 刺激和 EEG 记录的结合，该研究表明，一项为期 6 个月的 rTMS 干预，包括一个密集的 2 周阶段（每周 5 次）和一个维持的22 周阶段（每周 1 次），作用于楔前叶，与假刺激相比，对认知和功能独立性测量有益，对临床痴呆评定量表总和框（CDR - SB）、ADAS - Cog、MMSE 和 ADCS - ADL 产生积极影响。此外，rTMS 在治疗 24 周后增强了DMN 内的 γ 振荡并稳定了皮质兴奋性。另一项使用 fMRI引导的 rTMS 的研究报告称，在高频顶叶刺激 2 周后，DMN 内的动态功能连接性增加，与整体认知的变化呈正相关，但在 12 周的随访中没有观察到这种变化。2 周时连接性的变化与整体认知的改善相关，并且仅针对 DMN。通过海马网络靶向刺激，个性化在临床结果方面也显示出有希望的效果。在一项涉及 41 名早期 AD 成人和淀粉样蛋白生物标志物证据的研究中，参与者被随机分配接受个性化 rTMS 或假刺激，在 4 周内进行20 次治疗，并在 4 周和 8 周时进行评估。rTMS 组在 8 周时 ADAS - Cog 评分显著改善，特别是在记忆领域。此外，rTMS 组在4 周和 8 周时 CDR - SB 评分以及在 8 周时首尔日常生活活动量表评分均有更大的改善。功能磁共振成像分析表明，rTMS 增加了海马体和楔前叶之间的连接性，与 ADAS - Cog 的改善相关。

3.1.2 经颅直流电刺激

几项荟萃分析报告称，tDCS 改善了 AD 痴呆患者的整体认知和记忆。最常靶向的区域是 DLPFC 和颞叶。最近的一项荟萃分析表明，tDCS 在应用于颞区时比额叶区域更有效。在 AD 连续体的早期阶段，内侧颞叶观察到的功能连接性改变可能解释了在 AD 中关注颞区而不是额叶区域的潜在益处。总体而言，tDCS 对认知的影响比 rTMS 弱，或者甚至与假 tDCS 在统计上没有差异，这可能是由于研究数量有限和数据异质性较高。这种差异可能由两种技术的差异解释，例如 rTMS 具有更高的空间分辨率和神经生理特异性。例如，一项比较这两种技术的神经生理效应的研究表明，10Hz rTMS 与 tDCS 相比增加了刺激区域的皮质兴奋性。然而，这两种技术对临床人群大脑功能的对比效应仍不清楚，需要在未来的研究中进一步探索。

3.1.3 经颅交流电刺激

迄今为止，很少有研究检查 tACS 对 AD 患者的临床效果，与tDCS 相比，证据仍较为初步。最近一项针对 AD 患者的非随机研究表明，左 DLPFC 的 γ - tACS 与认知训练相结合时，可以改善记忆表现。干预后和 1 个月随访评估的比较表明，tACS 组比非 tACS 组有更好的改善趋势。靶向颞区的 γ - TACS 可以增加这些区域的血液灌注，并且在一个小病例系列中，还可以减少 tau 蛋白负荷，但对认知没有产生明显的有益效果。尽管可用的证据较少，但仍有几项正在进行的随机对照试验采用家庭治疗作为一种新颖、有趣的方法。

3.1.4 感觉刺激

只有少数研究调查了感觉刺激对 AD 患者的临床疗效。初步证据表明，AD 患者的 γ - 感觉（视觉、听觉或组合）刺激可能改善整体认知、记忆、睡眠和日常生活活动，增加DMN 和视觉网络的功能连接性，并减少海马体和脑室萎缩，但不会减少淀粉样蛋白负荷。

3.1.5 光生物调节

迄今为止，光生物刺激在 AD 患者中的临床应用尚未在大样本患者中进行测试。最近的一项初步研究表明，轻度至中度AD 患者的记忆和执行功能有所改善。这一令人鼓舞的观察结果为在 AD 患者中设计更大规模的试验提供了初步支持。

3.1.6 经颅聚焦超声

临床前研究表明，低强度 tFUS 可能通过打开血脑屏障、减少淀粉样蛋白病理和改善认知，对 AD 具有治疗潜力。最近的一项小研究测试了对 8 名 AD 患者的右海马进行图像引导的 tFUS。在 T₁动态对比增强磁共振成像上没有发现血脑屏障瞬时打开的证据。然而，言语学习测试中的即时记忆和识别记忆显著改善。PET 图像分析表明，右海马的代谢活动增加。需要进行进一步更大规模的安慰剂对照试验，以评估 tFUS 对 AD 患者的疗效和安全性。

一种不同的方法是使用一种新颖的临床超声治疗技术，基于单次超短超声脉冲（经颅脉冲刺激，TPS），这与现有的 FUS 技术显著不同。最近，一项针对 35 名 AD 患者的非对照研究提供了初步证据，表明 TPS 可以靶向记忆网络，在 3 个月的时间内改善其功能连接性和整体认知。

3.2 无创脑刺激对轻度认知障碍患者的疗效

在 MCI 患者中，tDCS 是数据最多的技术，其次是 rTMS 和 tACS，而关于感觉刺激、PBM 和 tFUS 的研究目前各只有一项观察性研究。

3.2.1 重复经颅磁刺激

几项随机对照研究报告了 rTMS 在 MCI 患者中的临床结果。这些研究采用了相对异质的参数和靶点区域（三项研究针对左 DLPFC；两项研究针对双侧 DLPFC；一项研究分别针对楔前叶和右 DLPFC）。总体而言，这些研究发现对认知有积极但异质的影响，改善记忆是最常报告的积极结果，其次是改善整体认知、视空间表现、注意力和语言。还报告了冷漠症状的改善。

从生物学角度来看，rTMS 在双侧 DLPFC 刺激后增加了腹侧注意网络和左额顶网络内的连接动态，并在右 DLPFC 刺激后减少了 DMN 内的连接动态。另一项研究报告称，在楔前叶刺激后，楔前叶的神经活动增加，并伴随着楔前叶和内侧额叶区域之间有效连接动态的改变。在楔前叶刺激后，还报告了 β 脑振荡的增强。

最近的一项研究纳入了 14 名 SCD 患者和 16 名 MCI 患者，他们在双侧楔前叶接受了 10Hz rTMS 干预，为期 2 周。在入组时和 rTMS 干预后收集了神经认知量表、结构和功能磁共振成像数据。楔前叶 rTMS 不仅增强了 SCD 患者的情景记忆，还改善了 MCI 患者的多个认知领域。rTMS 干预后，SCD 和 MCI 患者中更多的大脑区域显示出功能连接性降低，这表明楔前叶 rTMS 可能通过减少过度的功能补偿来保护大脑皮质可塑性，从而改善认知功能。

最近的进展强调了一种新的加速间歇 θ - 爆发刺激（aiTBS）方案，该方案包括每天多次治疗和更高的总脉冲剂量，用于大脑调节。这种方法是为了治疗抑郁症而开发的，通过每天多次刺激来减少 rTMS 治疗的持续时间。

最近的一项 I 期开放标签试验纳入了 24 名因可能的 AD 而患有遗忘性 MCI（aMCI）的老年人，他们接受了左 DLPFC 的加速 iTBS 治疗（每天 8 次，每次 600 脉冲，持续 3 天）。加速 iTBS 使用美国国立卫生研究院工具包认知电池，从治疗前到治疗后，在 MCI 患者中导致流体认知的显著、大效应量（d = 0.98）改善。另一项类似的研究纳入了 45 例 AD 早期临床阶段的患者，他们被随机分配接受左 DLPFC 的真实或假加速 iTBS。真实刺激在听觉语言学习测试分数的组平均值方面显示出比基线明显更好的表现。TMS - EEG 显示，iTBS 通过增加皮质兴奋性和 TMS 目标下方的 β 振荡活动来增强这种与记忆相关的皮质机制。这些新发现表明，靶向左 DLPFC 的 aiTBS 在 AD 患者中是快速起效、安全和耐受的。

3.2.2 经颅直流电刺激

tDCS 已在几项随机对照研究中进行了测试，报告了 tDCS 在 MCI 患者中的单次或多次治疗结果。与 rTMS 方案相比，tDCS 研究的刺激参数更具一致性，因为所有应用的都是兴奋性阳极刺激。其中，14 项研究针对左前额叶区域，3 项研究针对右颞顶区域，2 项研究针对左颞区域。在刺激强度方面也有很强的一致性，几乎 80%（15/19）的已发表研究应用2mA 强度的阳极 tDCS，只有两项研究使用 1.5mA，两项研究使用 1mA。干预的持续时间更加异质（治疗次数：1 - 36 次，每次治疗持续时间：15 - 30 分钟）。总体而言，这些研究报告了 tDCS 对整体认知和特定认知领域，如记忆、注意力和执行功能的积极影响。还需要注意的是，一些研究在认知训练期间使用 tDCS，报告了对认知能力的比假 tDCS 或单独的认知训练更大和更具体的影响。类似的联合方法已在一项为期 12 周的研究中使用，其中在 20 名MCI 老年人的太极训练期间使用了 tDCS。作者表明，阳极tDCS 与太极训练相结合导致了双任务步态表现的更大改善。

从生物学角度来看，左 DLPFC 的阳极 tDCS 导致了DMN、腹侧注意网络和额顶网络的关键节点，如楔前叶和岛叶皮层的变化，在 MCI APOE ε4 携带者中增加了颞极功能幅度，但在非携带者中没有，并且在背外侧、腹外侧和内侧前额叶皮层、背侧前扣带、前岛叶和后岛叶区域以及海马体和海马旁回区域增加了区域脑代谢。相比之下，右后顶叶皮层的 tDCS 增加了 DMN 和背侧注意网络的分离程度，使其恢复到正常范围的值，并导致 GABA 水平的增加和谷氨酸 / GABA 比值的降低。

此外，最近的一项随机试验表明，与假刺激相比，左 DLPFC 的同时阳极 tDCS 结合认知训练并没有导致 MCI 或 SCD 患者在训练功能方面的性能提升。因此，这些发现不支持这种联合干预对训练功能的即时益处。未来的研究需要探索是否个性化的训练和刺激参数方案可以进一步提高治疗效果。

3.2.3 经颅交流电刺激

tACS 作为治疗 MCI 患者的有前途的方法正在兴起，随机对照研究报告了 tACS 在 MCI 患者中的积极结果。然而，这些研究使用单次 γ - tACS（强度：2 - 3mA，持续时间：30 - 60 分钟）靶向 DLPFC 或楔前叶。总体而言，γ - tACS 对认知产生积极影响，在 DLPFC 刺激后改善执行功能（但不是注意力），在楔前叶刺激后改善情景和联想记忆。从生物学角度来看，γ - tACS 在 DLPFC 刺激后导致 β 脑振荡增强，在楔前叶刺激后导致 β 和 γ 振荡增强，θ 振荡减少。此外，楔前叶的 γ - tACS 还通过使用 TMS 协议评估短潜伏期传入抑制来改善胆碱能传递，这是胆碱能神经传递的间接测量。

3.2.4 感觉刺激

在 MCI 中使用感觉刺激的证据仍然初步。一项针对 10 名因 AD 而患有 MCI 的患者的非对照可行性研究报告称，在 γ 视觉和听觉闪烁刺激 8 周后，DMN内（即后扣带皮层和楔前叶之间）的功能连接性增加，免疫因子下调，但淀粉样蛋白和 tau 脑脊液水平没有变化。

3.2.5 光生物调节

PBM 最近已被测试作为 MCI 患者的潜在治疗方法。在一项单次治疗研究中，接受 PBM 的 MCI 患者在视觉记忆方面有显著改善，并且在任务期间的血液动力学反应减少，这表明治疗后神经募集更有效。目前正在进行一项随机、双盲、安慰剂对照研究，在 MCI 和早期 AD 参与者中测试 8周内进行 24 次经颅 PBM 治疗对认知的疗效、安全性和影响。

3.2.6 经颅聚焦超声

tFUS 在 MCI 中的应用尚未得到深入研究。最近的一项开放标签研究招募了 19 名 MCI 患者，接受神经导航的TPS 干预 2 周，每周三次，干预后对整体认知和执行功能产生了统计学显著的影响。

3.3 无创脑刺激对主观认知下降个体的疗效

3.3.1 重复经颅磁刺激

在患有 SCD 的老年受试者中，一项研究表明，rTMS 可能对瞬时改善联想记忆有作用。这是一项针对前额叶皮层的单次治疗研究，在刺激前后进行了功能磁共振成像。改善伴随着在面部 - 名称联想任务中，刺激后右侧前额叶和双侧后皮层的激活增加。另一项针对 SCD 中 rTMS 的随机安慰剂对照研究报告了多次楔前叶刺激对情景记忆的积极影响。该研究表明，情景记忆的改善与一些海马亚区与其他大脑区域之间的连接性降低相关（即中认知海马亚区与左海马旁回之间，以及后感知海马亚区与左中颞回之间），但对抑郁水平没有显著影响。然而，这项研究的局限性是样本量小。虽然没有证据表明对其他风险因素有影响，但一项针对认知未受损的 APOE ε4 等位基因携带者的rTMS 研究目前正在进行中。在最近的一项研究中，经过 2 周的 rTMS 治疗后，在 SCD 患者中观察到 DMN 和中央执行网络的有效连接模式发生了显著变化，包括情景记忆的改善。具体而言，DMN中角回与楔前叶、前扣带皮层、内侧额叶皮层和下枕叶皮层的有效连接增加。

3.3.2 经颅直流电刺激

很少有研究调查 tDCS 在 SCD 患者中的应用，所有研究都针对左前额叶皮层。前两项研究表明，单次治疗（1.5mA，15 分钟）改善或维持了情景记忆。在一项研究中，更大的记忆改善与更高的 DMN 功能连接性和颞叶厚度相关。第三项研究表明，12 次 tDCS 治疗（2mA，20 分钟）与认知训练相结合，比多次认知训练单独使用更能有效缓解老年 SCD 个体对记忆障碍的担忧。

3.3.3 经颅交流电刺激

最近的一项研究评估了 SCD 中内侧前额叶皮层的 θ 频率 tACS，显示出情景记忆的改善，与脑电图电流源密度的变化相关。在健康个体中，最近的证据表明，θ 和 γ 频率的 tACS 可能改善短期和长期记忆。最近，一项为期 4 天的 tACS 治疗在老年人中显示出长达一个月的持久记忆改善，为 tACS 在高痴呆风险个体中的新临床应用奠定了基础。

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图1 （a）：重复经颅磁刺激（rTMS）对不同认知领域的影响。不同颜色的箭头表示刺激的不同靶点区域，如背外侧前额叶皮层（DLPFC）、楔前叶（Prec）等，箭头的粗细表示证据的强度，箭头越粗表示证据越有力。（b）：经颅直流电刺激（tDCS）对不同认知领域的影响。（c）：经颅交流电刺激（tACS）对不同认知领域的影响，这里的 tACS 是在 γ 频率下进行的。（d）：感觉刺激（包括视觉、听觉等）对不同认知领域的影响，同样是在 γ 频率下。（e）：光生物调节（PBM）对认知的潜在影响。（f）：经颅聚焦超声（tFUS）对认知的潜在影响。（g）：各种无创脑刺激技术对大脑网络的作用，包括额顶网络、腹侧注意网络、默认模式网络等，箭头的粗细和颜色表示不同技术对各个网络的影响程度。

4. 解释

越来越多的证据表明，NIBS 可能是一种有前途的方法，可以在不同严重程度的 AD 患者中增强认知功能或减缓认知衰退。NIBS 最有前景的结果是针对高级认知网络的关键中枢，如额顶网络和 DMN 进行刺激。具体而言，高频（10 - 20Hz）rTMS 针对DLPFC，导致整体认知和特定认知领域（如记忆、注意力和语言）的改善；以及楔前叶，导致记忆的改善。阳极 tDCS 对这些认知功能的影响较弱，主要针对 DLPFC 和颞区，而针对楔前叶和 DLPFC 的 γ - tACS 以及γ 感觉刺激、PBM 和 tFUS 的证据仍处于初步阶段（图 1）。

一个关键的方面需要进一步探索，即这些益处在中长期的可持续性。虽然 NIBS 的即时效果很有希望，但这些干预的临床相关性取决于它们的持久影响。延长的神经调节治疗，通常持续两到几周，需要大量的人力资源分配，并要求患者持续依从。关于 NIBS 的中长期效果的现有文献仍在出现，初步结果表明，虽然一些益处可能持续存在，但其他益处可能会随着时间的推移而减弱，可能受益于加强治疗或持续治疗。这种延长治疗的可行性，无论是在资源分配还是患者依从性方面，都是一个关键的考虑因素。一种可能的替代方案是开发家庭治疗方案，允许患者在自己熟悉和舒适的家中接受治疗，减少与机构护理相关的痛苦和成本，并提高患者的依从性。这一点至关重要，特别是对于像 tACS 或 tDCS 这样不需要先进技术解决方案的干预措施，如 rTMS。

尽管上述针对 AD 患者的结果很有希望，但关于 NIBS 对 MCI 患者，特别是 SCD 个体的临床疗效的研究仍处于起步阶段。NIBS 已在大量轻度至中度痴呆患者中使用，采用假对照设计，并且治疗时间更长，rTMS 达到 B 级证据，一些 tDCS 研究达到C 级证据。另一方面，MCI 和 SCD 患者的文献仍然缺乏这一级别的证据。

除了在认知和日常生活独立性方面报告的有益效果外，初步证据表明，NIBS 技术，如 rTMS 和tDCS，有可能缓解认知障碍个体的行为障碍，如冷漠。在 MCI 患者中，左 DLPFC 的高频 rTMS 与假刺激相比，显著改善了冷漠、整体认知和执行功能。在 AD 患者中，双侧角回同时应用 rTMS 和 tDCS（rTMS - tDCS）导致冷漠的改善比假刺激更大。NIBS 的这一新应用非常有意义，因为目前没有有效的药物干预措施来治疗 AD 或 MCI 中的冷漠，而冷漠会对患者的生活质量、痴呆严重程度、疾病进展和护理人员的负担产生不利影响。

NIBS 技术与大脑生理的关键机制，如可塑性、连接性和兴奋性相互作用的潜力尚未得到充分挖掘。目前的证据表明，NIBS 对认知功能的影响与特定大脑网络的调节有关，例如，情景记忆的变化通常涉及 DMN，而整体认知的改善与额顶网络相关。根据个体大脑特征个性化刺激参数为优化NIBS 方案提供了新的思路。事实上，通过结合 TMS 与 EEG 或 fMRI 对个体神经生理特征进行初步评估，为开发个性化的刺激方案提供了可能性，这些方案可能会产生重大的临床影响。在这种情况下，创建对认知具有更强大和持久有益效果的新型方案是一个现实的期望。未来，个性化的 NIBS 方案可能会进一步发展，以减少目前限制常用方案（如 θ - 爆发刺激）使用的个体差异，并提高对认知功能的总体有益效果。例如，经颅磁和电刺激的双重应用有望增强大脑可塑性和连接性。

同样重要的是要考虑到，一些技术可以在家中安全使用，极大地扩展了这些干预措施的可扩展性。在寻求更有效的认知衰退治疗方法时，一个新兴的研究方向涉及将 NIBS 与作用于神经传递的药物干预或认知训练相结合。NIBS 可以使大脑更容易接受药物的作用，而药物可以增强 NIBS 诱导的神经可塑性。这种协同方法可以增强每种治疗方式的益处，产生更强大和持久的认知改善。目前的证据似乎表明，NIBS 可能对治疗 AD 患者的认知、行为和功能症状产生相关影响。因此，NIBS 的广泛临床影响可以很容易地添加到针对 Aβ 沉积的药物治疗之上，这些药物治疗在减少认知衰退方面显示出希望。此外，NIBS 方法可以用于增强作用于中枢神经系统的药物的局部递送。磁共振成像引导的低强度聚焦超声已被证明可以可逆地打开血脑屏障，有可能以无创方式将治疗剂递送到 AD 和其他神经退行性疾病患者的目标大脑区域。

目前尚不清楚 NIBS 与认知训练的结合如何比单独应用 NIBS 产生更大的改善。一些研究直接测试了 NIBS 与不同认知训练平台的结合，报告了对记忆功能的有益影响。然而，没有研究系统地比较了认知训练在 NIBS 之外的附加价值。

采用 “一刀切” 的方法来治疗认知衰退是不现实的。未来的研究应该考虑进展风险因素的异质性，无论是与生活方式相关还是遗传 / 生物学因素，并设计个性化的方法。此外，没有证据支持 NIBS 对风险因素的疗效，如 APOE ε4 基因型、AD 生物标志物阳性、心血管合并症或生活方式相关风险因素。重要的是，对 AD 痴呆患者的研究为未来的研究方向提供了有价值的线索，例如使用个性化方法选择靶点区域，以及将 NIBS 与其他技术（如 EEG、fMRI）相结合，以及更多关于生物学结果和感觉刺激的证据。

记忆诊所面临着越来越多的抱怨认知下降的个体，他们在神经认知测试中显示出没有或非常轻微的认知障碍，寻求干预措施来改善他们的认知表现。目前，临床医生除了传统的对症药物干预之外，几乎没有其他选择。虽然关于 NIBS 的现有证据尚未达到显著改变临床实践的门槛，但它足以挑战认知无法调节的观点。这些有前途的非药物治疗方法为改善患者的晚年生活提供了一条途径。

参考文献：The emerging field of non-invasive brain stimulation in Alzheimer’s disease.