Science Advances|人类空间导航过程中海马-内嗅复合体的时间干涉电刺激调控

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摘要

背景：空间导航和空间记忆的认知缺陷在老年人群以及神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）患者中很常见，严重影响日常生活和自主性。海马和内嗅皮层（HC-EC）是内侧颞叶（MTL）的一部分，被认为是空间认知功能的核心区域，其中的“位置细胞”和“网格细胞”在动物研究中已被广泛研究，但在人类中的研究受到侵入性方法的限制。非侵入性脑刺激（NIBS）是一种用于调节神经活动并探索目标区域与大脑活动或行为之间因果关系的成熟方法，但传统NIBS方法无法以焦点方式刺激深部脑结构（如MTL）。而经颅时间干扰电刺激（tTIS）是一种新引入的NIBS技术，能够克服这一限制，非侵入性地调节深部脑结构的活动。

目标：探讨tTIS是否能够直接且非侵入性地调节人类的HC-EC活动，并改变空间导航行为。研究HC-EC复合体在空间导航中的因果作用，以及网格细胞样活动（GCLR）对人类空间认知功能的影响。

方法

参与者：30名健康的年轻志愿者。刺激技术：使用tTIS技术，通过两对电极施加高频电流，并通过频率差产生能够影响神经活动的调制信号。实验中使用了间歇性theta爆发刺激（iTBS）和连续性theta爆发刺激（cTBS）两种模式，以及一个控制条件（无频率差的高频刺激）。任务设计：参与者在MRI扫描仪中完成虚拟现实（VR）空间导航任务，任务包括编码阶段（记忆物体位置）和检索阶段（导航到记忆位置）。每个任务块持续9分钟，共进行6个任务块，分别对应不同的刺激条件（如A-B-C-C-B-A其中A、B、C分别代表三种不同的刺激条件（iTBS、cTBS和control） ），控制条件进一步细分为高频刺激和假刺激。

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图1 实验方案

实验的设置：(A)空间导航任务、(B)时间干扰刺激概念、(C)Theta突发协议。两个信号之间的特定频移以特定的时序施加，以模拟iTBS或cTBS。在iTBS期间，中央面板每10秒施加2秒的序列，每个序列由10个5Hz的脉冲串组成。每个脉冲串由三个100 Hz的脉冲组成。在cTBS期间，在8秒的中断中，两个源之间没有应用移位，从而导致平坦的包络。连续施加5 Hz的脉冲串，无中断。

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图2 实验的设置

结果

tTIS靶向右侧HC-EC相关的行为表现的变化：(A)iTBS组参与者每次试验花费的时间短于cTBS组、(B)对出发时间的进一步分析（直到参与者开始主动运动的持续时间）显示iTBS比cTBS更短的检索尝试时间源于iTBS更短的离开时间、(C)每次试验的导航距离（可能反映导航路径的效率）、(D)距离误差（即，正确位置和重新调用位置之间的距离，反向索引空间存储器的精度）。

图3展示了间歇性theta爆发刺激（iTBS）和连续theta爆发刺激（cTBS）对参与者在虚拟现实空间导航任务中的行为表现的影响。通过比较这两种刺激条件下的试验时间、出发时间、导航距离和距离误差，研究得出了以下结论：iTBS缩短了出发时间试验时间（Trial Time）：iTBS条件下的试验时间显著短于cTBS条件（P = 0.04）。这表明iTBS能够提高空间导航的效率。出发时间（Departure Time）：iTBS条件下的出发时间显著短于cTBS条件（P < 0.001），并且也短于控制条件（P = 0.04）。这说明iTBS能够加快参与者回忆目标位置并开始导航的速度，而不是通过缩短导航路径或提高导航速度实现的。导航距离（Navigated Distance）：iTBS和cTBS条件下的导航距离没有显著差异（P = 0.65）。这表明iTBS并没有通过缩短导航路径来提高效率。距离误差（Distance Error）：iTBS和cTBS条件下的距离误差也没有显著差异（P = 0.66）。这说明iTBS在提高导航效率的同时，并没有牺牲导航的准确性。研究表明，iTBS通过缩短出发时间来提高空间导航的效率，而不是通过缩短导航路径或降低导航精度。这表明iTBS可能通过加速空间信息的回忆或导航规划来改善行为表现。这种改善并非以牺牲准确性为代价，因为距离误差在不同条件下没有显著差异，说明iTBS在提高效率的同时保持了导航的准确性。

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图3 tTIS靶向右侧HC-EC相关的行为表现的变化

针对右侧HC-EC的tTIS相关的GCLR（网格细胞）变化：(A)在对照条件下，GCLR显著大于0（P = 0.009）。相反，在iTBS（P = 0.99）和cTBS（P = 0.40）中，GCLR不大于0。(B)作为对照分析，评估了除六倍对称性以外的其他多重对称性（四倍、五倍和七倍）[即，（A）中的GCLR结果]。在对照条件下，只有6倍对称性是显著的，证实了GCLR数据的有效性。(C)每种增产条件下的出发时间和GCLR之间的相关性分析，未发现显著相关性。研究表明，iTBS通过缩短出发时间来提高空间导航的效率，而不是通过缩短导航路径或降低导航精度。这表明iTBS可能通过加速空间信息的回忆或导航规划来改善行为表现。

图4的结论表明：tTIS能够调节GCLR：iTBS和cTBS均显著降低了内侧颞叶皮层中的网格细胞样活动（GCLR），且iTBS的抑制作用更强。GCLR的变化与行为表现无关：尽管GCLR被显著抑制，但这种变化并未直接解释行为表现的改善（如更快的出发时间）。这表明，行为表现的改善可能与GCLR的变化无关，而是通过其他神经机制（如海马体活动）实现的。

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图4 针对右侧HC-EC的tTIS相关的GCLR（网格细胞）变化

提取目标区域的BOLD（血氧依赖性）活动：(A)每次刺激期间，右侧海马（左侧条形图）和右侧内嗅皮质（右侧条形图）内的平均BOLD活动。在顶部和底部面板中，分别绘制了与活动导航期和提示+检索期相关的活动。(B)iTBS和cTBS之间右海马内离开时间差异与平均BOLD活动差异之间的相关性。在提示+检索过程中发现了显著的相关性（下图，r = −0.55，P = 0.01），表明在iTBS和cTBS过程中BOLD活动越高，参与者回忆物体位置以开始导航的速度就越快。在主动导航期间未发现显著相关性（上图，r = 0.06，P = 0.75）。研究推测，iTBS通过降低内侧颞叶皮层的网格细胞样活动（GCLR）同时增强海马体活动，可能同时对网格细胞和海马体产生双重影响，从而导致了空间导航行为的改善。这种改善主要体现在更快的出发时间上，而不是通过缩短导航路径或提高导航精度实现的。

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图5 提取目标区域的BOLD（血氧依赖性）活动

低频与高频对照刺激结果：比较活性和对照条件下高频与假手术组的行为表现差异（分别为距离误差和离开时间）。左侧（A）显示了iTBS与对照条件的关系，而右侧（B）绘制了cTBS与对照条件的关系。在两个对照组之间未观察到显著差异。在所有箱形图中，中间的水平线表示中值，红点表示平均值，彩色区域表示四分位距，虚线表示1.5的四分位距。

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图6 低频与高频对照刺激结果

结论

行为表现：iTBS显著提高了空间导航表现，表现为缩短了检索阶段的试验时间，这主要是由于参与者在iTBS条件下更快地开始导航（即更短的出发时间），而不是因为导航路径更短或导航速度更快。此外，iTBS并未影响导航的准确性（距离误差）。

大脑活动变化：网格细胞样活动（GCLR）：在控制条件下，研究者观察到内侧颞叶皮层中存在显著的GCLR，表明在空间导航任务中激活了网格细胞样活动。然而，在iTBS和cTBS条件下，GCLR显著降低，且iTBS条件下的GCLR甚至低于cTBS条件。这表明tTIS能够调节HC-EC中的网格细胞样活动。海马体活动：尽管GCLR的变化与行为表现（出发时间）之间没有直接相关性，但研究者发现，与cTBS相比，iTBS条件下海马体的活动与更快的出发时间相关。这表明海马体活动的增强可能与空间导航行为的改善有关。

这项研究为开发针对认知障碍（如阿尔茨海默病）的非侵入性治疗方法提供了新的思路。通过调节HC-EC的活动，可能有助于恢复患者的认知功能，提高其生活质量。