nature mental health：基于默认模式网络有效连接早期检测痴呆

摘要：功能连接的改变在大脑结构变异及痴呆症状显现之前便已发生。阿尔茨海默病作为导致人群层面痴呆的首要因素，严重损害了大脑默认模式网络（DMN）中的功能连接。本研究旨在探究DMN有效连接的神经生物学模型是否能在个体层面预测未来痴呆的诊断。我们采用频谱动态因果模型，对英国生物银行中一项嵌套病例-对照研究的静息态功能磁共振成像数据进行了分析。该数据集涵盖了81名在成像后长达9年内确诊为痴呆的未诊断个体，以及1030名匹配的对照个体。研究结果显示，DMN的连接不良能够显著预测未来痴呆的发生率（AUC=0.82）及诊断时间（R=0.53），其预测性能优于基于大脑结构和功能连接的模型。此外，我们还深入探讨了DMN连接不良与痴呆主要危险因素之间的关系，发现其与阿尔茨海默病的多基因风险及社会孤立之间存在紧密关联。综上所述，有效连接的神经生物学模型为在人群层面早期识别痴呆提供了有力工具，有助于我们更加精准地部署有针对性的痴呆预防策略。

1. 引言

当前，社会对于探索减轻痴呆症日益沉重的人口负担的策略抱有浓厚兴趣。痴呆作为一种临床综合征，其根源在于多种神经病变的并发作用，这些病变往往在个体内部同时出现。在人群层面上，阿尔茨海默病（AD）病理学是导致痴呆的最关键因素，它与不同模式的病理蛋白质沉积和神经功能改变紧密相关，这些改变甚至可能早于大脑结构变化和临床症状的出现数年之久。因此，能够可靠地检测到与AD相关的神经功能早期变化，将为开发个性化的痴呆预防策略奠定坚实基础。

静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）作为一种工具，正越来越多地被用于表征AD中的连接组生物标志物。它通过在MRI扫描仪中测量参与者休息时大脑中血氧水平依赖性（BOLD）信号的内源性波动，来反映区域神经激活情况。通过计算来自不同大脑区域的BOLD时间序列之间的相关性，我们可以估计出功能连接图。当rs-fMRI应用于AD患者或其前驱阶段——轻度认知障碍（MCI）患者时，与健康对照相比，组水平的功能连接发生了显著变化。类似的变化也出现在那些尚未患有MCI或AD，但由于遗传多态性而被认为是高风险的个体中，如携带常染色体显性遗传AD突变、有AD家族史或具有高水平的病原性淀粉样蛋白和tau蛋白负担的个体。因此，rs-fMRI测量的功能连接改变被广泛认为是AD的潜在临床前生物标志物。然而，以往的研究并未表明它能够在基于人群的队列中实现对未来痴呆风险在单个参与者水平上的识别。

在AD中，功能连接改变最常涉及的大脑区域是默认模式网络（DMN）内的区域。据推测，DMN特别容易受到AD神经病理学的影响。DMN通常被描述为包括一组核心大脑区域，如内侧前额叶皮层（mPFC）、后扣带回皮层或楔前叶、双侧下顶叶皮层，以及一组补充脑区域，如内侧颞叶和颞极。DMN最初是在功能成像研究中被描述为在任务阴性状态期间共同激活的区域网络。这些大脑区域在参与者休息时似乎更加活跃，并与多个高级认知过程相关，如社会认知和心理时间旅行。这导致了一种现代观点，即DMN为个人提供了他们的叙事自我意识。

尽管DMN中功能连接改变的发现引发了痴呆是一种连接不良综合征的论断，但研究中观察到的确切连接变化并不一致，有时甚至无法检测到。这可能与根据时间序列相关性定义连接的方法学局限性有关，因为这种方法忽略了生物物理学限制和神经回路功能的既定神经生物学。连接组学中的另一种方法是将神经生物学信息电路模型拟合到功能神经影像学数据中，以表征不同大脑区域之间的兴奋性和抑制性连接，即有效连接。有效连接不仅考虑了大脑活动的相关性，还通过对生成观察到的数据的潜在神经信号进行建模，描述了一个大脑区域对另一个大脑区域的因果影响。

网络中大脑区域之间BOLD活动的相关性可以用多种可能的潜在神经回路来解释。通过动态因果建模（DCM），我们可以使用模型比较程序将有效连接的多个假定电路模型相互比较，并确定对观察到的数据的最佳解释。因此，有效连接提供了对神经连接的更细致的描述，并可能检测到在映射从观察到的BOLD信号得出的功能连接时会错过的特征。这些连接组学的微妙之处，即有效连接参数，可能为个体化精准医疗提供判别性和预测性的临床价值，超越了功能连接中测量的相关性。

在神经退行性疾病和衰老过程中，神经连接和神经血管耦合都会受到影响，而DCM在此方面特别有用。由于功能连接是神经、血液动力学和噪声成分的多路复用信号，因此观察到的功能连接的任何变化都无法区分是神经回路、血液动力学还是两者的变化。另一方面，DCM分别对BOLD的神经、血液动力学和噪声分量进行建模。使用DCM进行有效的连接映射已被用于成功区分语义性痴呆患者和健康对照者，以及预测哪些帕金森病患者可能会出现幻觉。少量研究估计了AD或MCI患者与健康对照者之间的有效连接差异，并且还在AD高危人群的未确诊个体的小样本中检测到差异。然而，据我们所知，尚未有关于有效连接在预测单个参与者级别痴呆发病率方面的潜力的研究。

在本研究中，我们探讨了DMN中的有效连接变化是否可用于对人群队列中的痴呆发病率和预后进行早期预测。为此，我们利用英国生物样本库（UKB）队列构建了一项嵌套病例对照研究，其中样本在神经影像学数据采集后的几年内发展为痴呆症。为了确保分析具有生态效应并反映人群中痴呆病理的范围，我们采用了全因痴呆结局，而非仅限于阿尔茨海默病患者。我们分析了来自痴呆个体的rs-fMRI数据和大量匹配对照样本，并应用了光谱DCM——一种将生成神经和血液动力学模型拟合到rs-fMRI数据的BOLD时间序列交叉光谱的技术——以估计有效连接。我们预测，在人们被诊断患有痴呆症的几年前，DMN有效连接就会存在可检测的差异，并且这些差异将足够显著，以便对未来的痴呆发病率做出有意义的样本外预测。我们还预测，这些早期的不良连接模式将与暴露于已知风险因素有关，特别是AD的多基因风险作为AD病理变化的关键驱动因素，以及由于DMN在社会认知中的作用而导致的社会孤立。

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图1 招募流程图

2. 结果

在严格排除图像质量不佳及扫描仪内过度头部运动的样本后，我们最终纳入了103例痴呆病例以及1030例与之匹配的对照个体（图1）。在这81例发病病例中，从诊断到MRI数据采集的中位时间为3.7年。在MRI数据采集时，整个样本的平均年龄为70.4岁。病例组与对照组在年龄、性别、种族、惯用手以及检测中心的地理位置等方面均进行了严格匹配。病例组在四项认知测试中的表现均显著差于对照组，这些测试作为本研究的重要组成部分进行了详细分析。值得注意的是，尽管我们的大部分病例样本均处于诊断前的阶段，但他们较低的认知测试分数可能已客观反映出认知能力的下降。或者，这些结果也可能揭示了该样本中认知储备的减少。

对于每位参与者，我们从10个预定义的感兴趣区域（ROI）中提取了BOLD时间序列数据，这些区域共同构成了我们的默认模式网络（DMN）。该网络涵盖了4个中线ROI，即楔前叶（PRC）、前内侧前额叶皮层（amPFC）、背内侧前额叶皮层（dmPFC）和腹内侧前额叶皮层（vmPFC）；每个内侧颞叶区域（包括左右海马旁回，即lPHF/rPHF）各有一个ROI；以及4个外侧ROI，分别是右顶内皮层（rIPC）、左顶内皮层（lIPC）、右外侧颞叶皮层（rLTC）和左外侧颞叶皮层（lLTC）。随后，我们将全连接动态因果模型（DCM）应用于这些时间序列数据的交叉光谱分析中（即光谱DCM），以精确估计十节点网络中每对ROI之间的有效连接（图2a）。

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图2 分析流程

2.1 有效的连接可预测谁会患上痴呆症

我们采用贝叶斯模型简化和平均技术来构建最为简洁的有效连接图，旨在阐释痴呆病例与对照组之间在组级层面上的差异（图3），同时充分考虑了年龄、性别以及扫描仪内头部运动等潜在混杂因素。分析结果显示，存在强有力的证据表明，在病例与对照组之间有15个连接参数存在显著差异。具体而言，在痴呆病例中观察到的三个最为显著的连接变化分别是：从腹内侧前额叶皮层（vmPFC）到左侧海马旁回（lPHF）的抑制性增强、从左侧后顶叶皮层（lIPC）到lPHF的抑制性增强，以及从右侧海马旁回（rPHF）到背内侧前额叶皮层（dmPFC）的抑制性减弱。

接下来，我们利用这15个连接参数（图3b）训练了一个弹性网络逻辑斯蒂回归模型，旨在分层K折交叉验证框架下预测未来的痴呆诊断。该模型在整个数据集上进行了训练，其中包含了已被确诊为痴呆的普遍病例，但其性能评估仅基于诊断前病例与其匹配对照之间的分类结果。通过受试者操作特征（ROC）分析，我们发现该模型展现出了卓越的判别性能（图4a），其曲线下面积（AUC）达到了0.824。有关AUC的具体计算方法，请参见前文方法部分。作为敏感性分析的一部分，我们还尝试在包含全部100个有效连接参数的完整模型上训练分类器。结果显示，尽管该模型同样能够产生较高的AUC值（0.816），但相较于简约模型而言，其性能略有下降。

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图3 案例与对照之间的有效连接差异

2.2 有效的连接可预测痴呆诊断的时间

为了深入探究默认模式网络（DMN）有效连接在预后评估中的潜在价值，我们专门开展了一项针对病例队列的分析。在该分析中，我们运用了贝叶斯模型简化和平均技术（具体方法见前文），旨在构建最为简约的有效连接图，以阐释与痴呆诊断时间相关的个体间差异，同时充分考虑了年龄、性别以及扫描仪内头部运动等混杂因素。对于在数据采集时已被确诊为痴呆的参与者，我们将其从诊断到数据采集的时间记录为负值。分析结果显示，存在强有力的证据支持37个与诊断时间密切相关的连接参数（图5），这些参数中便包括了前文提及的、在病例与对照之间差异最为显著的三个连接（图3）。

随后，我们利用这37个连接参数训练了一个弹性网络正则化线性回归模型，旨在K折交叉验证框架下预测诊断前的时间。结果显示，实际诊断时间与模型预测的诊断时间呈现出显著的正相关关系。作为敏感性分析的一部分，我们还尝试在包含全部100个有效连接参数的完整模型上训练线性回归模型。尽管该模型同样能够在实际诊断时间与预测诊断时间之间建立起正相关关系，但其预测效能相较于简约模型有所降低。

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图4 分类与预测模型的性能

2.3 与其他指标的比较

为了深入探究有效连接作为诊断与预后工具相较于其他基于MRI标志物的效能，我们采用了与先前完全一致的方法构建预测模型，但此次输入的特征为体积数据与功能连接数据，而非有效连接参数。

在体积模型的构建中，我们纳入了40个海马及海马旁亚区域的体积特征（具体方法见前文）。值得注意的是，我们观察到与痴呆相关的有效连接变化与这些亚区域的平均体积呈负相关趋势（具体方法见前文）。在进一步的事后探索性分析中，我们确定了三个与有效连接变化负相关性显著的亚区域体积，分别是：左侧海马CA3头部、左侧海马CA3下体和左侧前海马旁回。这些发现提示，我们所观测到的有效连接变化可能映射出一种类似阿尔茨海默病（AD）的病理特征，其中内侧颞叶，尤其是内嗅皮层，是最早出现体积缩减的区域。尽管有效连接变化与体积缩减可能共同反映了相同的病理进程，但基于体积数据的弹性网络逻辑斯蒂回归分类器（图4a）所展现出的诊断效能仅属中等，其曲线下面积（AUC）为0.671。而弹性网络线性回归预测器（图4b）的表现则处于随机水平。

在功能连接性分析方面，我们计算了与有效连接分析所用相同网络中各ROI对之间的Fisher z转换Pearson相关系数，共得到45个功能连接值。结果显示，基于功能连接数据的弹性网络逻辑斯蒂回归分类器（图4a）表现不佳，其AUC为0.491，处于随机水平；同样，弹性网络线性回归预测器（图4b）的表现也未能超越随机水平。

鉴于病例组与对照组在认知任务数据上存在显著差异，我们还尝试仅利用认知数据来预测未来的痴呆诊断及诊断时间。结果显示，基于认知数据的弹性网络逻辑斯蒂回归分类器（图4a）性能中等，其AUC为0.628；而弹性网络线性回归预测器（图4b）的表现则处于随机水平。

综合比较四种数据类型，我们发现有效连接参数在预测未来痴呆诊断方面展现出最优的分类性能，并且是唯一能够产生优于随机水平预测（即预测痴呆诊断时间）的数据类型。

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图5 与痴呆诊断有关的有效连接变化

3. 风险因素与有效连接之间的关联

最终，我们开展了探索性分析，旨在探究有效的连接变化是否可能预示着痴呆主要危险因素的作用。首先，我们针对每位参与者定义了一个有效的连接指数，该指数实质上是痴呆的概率，由一个在有效连接参数上训练并经过留一法交叉验证的案例对照分类器（详见方法部分）得出。此值概括了个体默认模式网络（DMN）的有效连接模式与痴呆样表型而非对照样表型的吻合程度，其中值为1代表痴呆样模式，0则代表对照样模式。

随后，我们基于英国生物银行（UKB）的数据，为每位参与者提取了2020年柳叶刀痴呆委员会所确定的可改变风险因素1，以及阿尔茨海默病多基因风险评分（PRS）。针对每个风险因素，我们在全体病例和对照组（共计1133人）中分别运行了加权线性回归模型，以评估有效连接指数与该风险因素之间的关联性，同时控制了年龄、性别和社会剥夺（Townsend）评分（图6a）。经过多重比较校正后，我们发现AD PRS与有效连接指数之间存在显著关联，且这种关联强度远超有效连接指数与其他可改变风险因素之间的任何关联。这一发现不仅验证了先前关于海马和海马旁体积与有效连接变化呈负相关的观察，还暗示这些有效连接（EC）变化可能特异性地反映了阿尔茨海默病的病理过程，而非大脑健康状况的更广泛体现。

我们进一步构建了一个中介模型（图6b），以探究有效连接指数是否在PRS与痴呆发病率之间起到中介作用。当将有效连接指数作为中介变量纳入模型时，从PRS到痴呆发病率的直接路径系数从0.5降低至0.45。同时，存在一条显著的间接中介路径，该路径解释了PRS与痴呆发生率之间约10%的相关性。这些结果有力地表明，DMN的有效连接部分地介导了遗传风险在痴呆发病机制中的作用。

在考察可改变风险因素时，我们发现社会隔离是唯一与有效连接指数呈现显著关联的可变因素。这一关联提示，自我报告社交孤立程度较高的个体更可能展现出DMN有效连接的“痴呆样”模式。为了探究社交孤立是否仅为认知障碍的早期信号，我们构建了认知能力的综合评分，并检验其与社交孤立的相关性。结果显示，这两者之间并无显著关联，这与社交孤立作为痴呆过程的诱因而非结果的观点相一致。

我们再次构建了一个中介模型（图6b），以检验有效连接指数是否可能介导社会孤立与痴呆发病率之间的已知联系。在纳入有效连接指数作为假设中介变量后，我们检测到了由有效连接指数介导的从社会孤立到痴呆的重要间接路径（P<0.001）。此外，在考虑了这一中介作用后，社会孤立与痴呆发生率之间的直接关联（P=0.037）变得不再显著（P=0.07）。为了进一步验证该模型的生物学合理性，我们排除了22个普遍病例及其220个匹配的对照，并重复了中介分析。结果显示，间接中介路径依然显著（P<0.001），且从社会孤立到痴呆的直接路径（P=0.043）在纳入中介变量后变得不显著（P=0.09）。这些结果表明，DMN中的诊断前有效连接变化在病前社会孤立与后续痴呆发病率之间起到了中介作用。综上所述，诊断前的DMN连接不良似乎是遗传和环境风险因素共同作用的结果。

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图6 DMN 连接不良与风险因素之间的关联

4. 讨论

我们的研究揭示了DMN有效连接的神经生物学信息模型在预测个体痴呆发病风险及时间上的卓越能力。该模型的表现超越了基于体积和功能连接数据的分类器，无论是在我们的分析中，还是在与以往研究对比时，均将结构MRI数据作为预测痴呆的单模态手段。

从临床实践的角度看，rs-fMRI有望成为在痴呆病理进程早期阶段识别风险神经网络特征的关键工具。随着痴呆缓解药物的研发进展，这种非侵入性的早期检测方法愈发显得至关重要。近期临床试验显示，针对β淀粉样蛋白的单克隆抗体疗法首次改变了阿尔茨海默病（AD）的疾病轨迹，尤其在疾病早期阶段开始治疗时展现出更大的潜力。在部署有针对性的风险降低策略时，无论潜在病理如何，早期识别痴呆风险都至关重要。尽管病理特异性生物标志物能为疾病修饰疗法提供指导，但本研究中开发的全因痴呆非特异性生物标志物，将有助于确定哪些人群最可能从生活方式改变和公共卫生干预中获益，以及这些干预措施何时能产生最大效果。

近年来，痴呆早期检测研究倾向于优先关注直接反映AD中致病性蛋白质沉积的生物标志物，如脑脊液中的β淀粉样蛋白和tau蛋白分析。然而，这些标志物在健康人群队列中的预测能力有限，因为大多数人在随访期间保持无症状状态。相比之下，血浆磷酸化tau水平对AD神经病理具有高度预测性，且与认知和遗传数据相结合时，能准确预测从轻度认知障碍（MCI）到AD的转化率。通过添加反映早期神经功能障碍的邻近标记，可能会增强无症状个体中抗淀粉样蛋白疗法的合理使用。我们的研究结果表明，有效连接可能是理想的候选标记，因为它们不仅可用于预测谁会患上痴呆，还能预测未来的诊断时间。这些预测的准确性超过了以往基于结构MRI数据和功能连接特征训练的预后模型。

尽管fMRI作为诊断和预后工具具有显著优势，但也存在局限性。其成本高昂，且在头部过度运动的情况下信号质量可能会下降，这在我们自己的分析中得到了体现，即高排除率。我们采用了严格的排除阈值，以确保模型在高质量数据集上进行训练，但未来的研究需要评估这些方法对低质量数据的适应性。

此外，本研究还存在其他局限性。首先，基于连接的有效模型的普遍性尚不确定。我们的模型依赖于特征选择步骤（贝叶斯模型约简），这可能在理论上夸大模型性能指标。然而，敏感性分析表明，当省略特征选择步骤时，模型性能仍具有可比性。此外，在整个数据集上运行贝叶斯模型约简后，我们预计这种简化模型比使用完整有效连接矩阵的模型更可能推广到外部数据集。验证这些初步结果至关重要，但验证对象的选择也需谨慎。我们的示例数据集来自英国生物银行（UKB），该群体相对健康，社会经济地位较高，白人比例较高。接受脑成像的子样本更年轻，心理和身体健康状况更好。因此，需要评估这些结果对更具代表性样本的适用性。

使用UKB数据集的另一个重要问题是，病例和对照的标记依赖于临床医生编码，而非标准化诊断标准。这可能导致疾病症状在诊断前阶段已经存在，从而限制了将其作为真正临床前生物标志物的评估能力。事实上，我们的认知测试数据分析显示，与对照组相比，诊断前病例的认知能力已受损。目前尚不清楚这种认知障碍是否反映了病理性痴呆过程的认知能力下降，还是仅反映了该样本的基线特征。在我们的诊断前样本中，诊断中位时间为3.7年，部分参与者可能已患有MCI。未来研究的一种途径是在病理过程早期阶段评估有效的基于连接的生物标志物，即在预计发生认知能力下降之前。

我们使用全因痴呆的人群队列而非表型良好的AD特异性队列，既是本研究的优势也是局限性。痴呆通常由混合病理引起，生活中的综合征诊断在尸检时经常被发现是错误的。因此，从人口健康角度来看，准确预测全因痴呆的能力更具实际意义，并使研究结果更有可能推广到现实世界环境中。我们发现DMN有效连接与AD多基因风险评分之间存在关联，以及与海马和海马旁体积之间的关联。尽管这些发现表明有效连接变化至少部分代表了AD特有的病理变化，但我们进行病理特异性推断的能力有限。未来纳入AD蛋白病生物标志物的工作将为我们提供更多关于AD病理学特定关系的证据。事实上，以往研究表明，当使用多模态数据时，分类器对临床前队列的预测能力得到了改善。我们预计，当与其他数据模式（如β淀粉样蛋白和tau标志物）结合使用时，有效连接将产生更好的预测性能。

在探索性分析中，我们发现社会隔离与痴呆队列中的有效连接变化具有独特且强烈的关联。这对于理解为什么在临床和临床前痴呆中频繁观察到DMN连接不良具有重要意义。DMN与社会认知网络之间存在显著重叠。越来越多的证据表明，这个大脑区域网络对个体的社会环境高度敏感。社会隔离已被证明会导致大鼠髓鞘发育不足，这可以通过再社会化来逆转。在人类中，童年时期社会认知技能的发展与mPFC和颞顶交界处的白质束成熟有关。在成年后，mPFC中的髓鞘密度与个体在自身观点与他人观点之间灵活切换的能力有关。社交孤立是痴呆的一个公认危险因素。心理社会干预可以改善症状负担，并可能逆转AD中DMN功能连接的一些变化。这些干预措施通过促进代偿性大脑变化和扩大认知储备来削弱潜在痴呆病理与认知能力下降之间的联系。

从神经生物学角度来看，DMN连接不良被认为是活动依赖性tau传播的结果，从内侧颞叶到密集连接的皮质枢纽。我们发现DMN有效连接的变化介导了社会孤立与痴呆发病率之间的关联。这一发现与社会孤立触发痴呆中观察到的DMN连接不良的理论一致。然而，本研究的一个重要局限性是无法确定哪些DMN有效连接变化是病态的，哪些是代偿性的。

我们观察到抑制性和兴奋性连接的多种变化。其中一些联系在痴呆病例中得到加强，而另一些则被减弱。检查病例和对照之间的最大连接差异时，我们发现从前额叶和顶叶皮层到内侧颞叶的抑制性张力加强，以及从内侧颞叶到前额叶皮层的抑制性张力减弱。AD患者的电生理学检查显示皮质过度兴奋，而体内小鼠研究表明tau使神经元沉默并降低兴奋性，尽管β淀粉样蛋白引起了过度兴奋。在我们观察到的最大连接变化中，唯一减弱的连接是从海马旁形成到前额叶皮层的抑制连接。这可能是由于疾病早期内侧颞叶中tau积累的神经元沉默作用。我们推测，从额叶和顶叶DMN枢纽到内侧颞叶的抑制性张力增加可能反映了维持网络内兴奋-抑制平衡的稳态补偿。未来研究的一个重要方向是收集纵向成像数据以及主观和客观认知障碍的数据，以了解DMN连接不良模式中不同连接的临床意义。在涉及其他远程网络的更广泛的皮层动力学的背景下，DMN连接不良也可能得到更好的理解。在AD高危人群中，显著性网络和额顶叶控制网络均发生改变，且这些变化与未来的认知能力下降有关。将这些网络纳入未来有效的基于连通性的预测模型的开发中可能具有重要意义。

综上所述，我们发现DMN中的有效连接可用作预测未来痴呆发病率的非侵入性、基于人群的诊断前生物标志物。这种使用rs-fMRI数据的生物标志物优于使用结构MRI数据。DMN中的连接变化与AD多基因风险和社会孤立密切相关，后者是一个可能加速DMN中病理蛋白影响的风险因素。

参考文献：Early detection of dementia with default-mode network effective connectivity.