人工智能驱动的药物设计（AIDD）平台：一个结合分子进化与生理基础药动学模拟的交互式多参数优化系统

The AI-driven Drug Design (AIDD) platform: an interactive multi-parameter optimization system integrating molecular evolution with physiologically based pharmacokinetic simulations

Received: 16 August 2023 / Accepted: 13 February 2024

© The Author(s), under exclusive licence to Springer Nature Switzerland AG 2024

近年来，计算机辅助药物设计取得了显著进展，多个通过计算设计的分子进入临床试验，证明了这一领域对医学的贡献。正确设计和实施的平台可以大幅缩短药物开发的时间线并降低成本。最初，这些努力主要集中在目标亲和力/活性上，但现在人们认识到，药物成功开发及其进入临床的其他参数同样重要，包括药代动力学性质以及吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADMET)性质。在过去十年中，已经开发出了一些程序，将这些性质融入药物设计和优化过程中，程度不同地实现了多参数优化。

在这里，我们介绍人工智能驱动的药物设计(AIDD)平台，它通过集成高通量生理基础的药代动力学模拟（由GastroPlus提供支持）和ADMET预测（由ADMET Predictor提供支持），以及一种先进的进化算法（与当前生成模型截然不同），自动化药物设计过程。AIDD利用这些和其他估计值进行迭代的多目标优化，以产生具有活性和类似先导物的新分子。在这里，我们将描述AIDD的工作流程以及所涉及方法的详细信息。我们使用疟疾寄生虫Plasmodium falciparum的二氢或otate脱氢酶抑制剂三唑嘧啶类化合物的数据集来说明AIDD如何生成新颖的分子集合。

人工智能驱动药物设计（AIDD™）是一个新的商业全新药物设计程序，由Simulations Plus, Inc，作为ADMET预测器®的一个模块。它将进化算法直接应用于化学结构，通过将分子转换应用于种子结构来进化出新的类似物，这是一种与当前大多数生成模型非常不同的策略。然后，AIDD根据一组 structural flters和一组基于结构的目标函数来评估产生的结构的灵敏度，将最好的类似物作为种子结构推进到下一代。 方法 AIDD工作流程 dataset

Seed molecules(种子分子)

AIDD需要一组种子分子作为进化的起点，而不是从引言中描述的训练集中学习化学空间，并使用任何分子生成技术创造分子。这些功能可以像氨基酸或苯一样任意使用，尽管有一定的功能——例如烟酰胺——将大大加快进化过程。一种更常见的方法是用最小替换的可折叠材料来播种这个过程。这是在这里描述的AIDD运行中完成的——种子分子是DSM12，其中2、3‘、4’和5‘的位置都含有氢。 Objective functions and pareto ranking (目标函数和帕累托排名) 可以使用AIDD来生成分子，以优化预测性质值的单个代数组合。然而，我们发现，使用一种更通用的技术——帕累托排序——应用于多个本身可以是多属性的目标函数上更有效。从数学上讲，当集合中没有一个成员完全被任何其他成员“支配”时，一个集合S是帕累托最优的。换句话说：就所有标准而言，集合的任何成员都逊于任何其他单个成员.通过连续提取帕累托最优子集，为集合S的成员分配帕累托秩。S的帕累托最优子集的成员被分配了一个帕累托秩为1，并被称为属于frst“帕累托层”（L1）或在“帕累托边界”上。在去除frst帕累托层后剩余的帕累托最优子集的成员（S1 = S−L1）的帕累托秩为2。这个过程继续进行，直到S的所有成员被分配一个等级。这与帕累托排名不同，它定义为成员被支配的成员数量;后一种变异已被使用，例如，在部分匹配的药效团生成中. 在药物设计的多参数优化中使用帕累托排序有几个优点，这就是为什么它在这种环境中得到了广泛应用的原因.首先，它使同时探索多个sar成为可能。另一方面，它扩大了绕化学空间中“洞”的进化路径的数量，其中没有在个别标准上“好”的中间结构。它避免了合理地权衡那些不能放在一个单一的有意义的尺度上的属性的需要——也就是说，那些从根本上或实际上不相称的属性。最后，它可以帮助促进由许多理想的化学空间的本质上的混沌性质所带来的优化挑战。几种不同类型的属性预测可以作为AIDD中的目标函数：基于QSARs或QSPRs的预测、综合可及性估计、风险评分和基于HT-PK模拟的估计。“个人”目标本身可能是其他模型的功能。简单的例子是互补或相关模型组的最小值、最大值或平均值，但也支持更复杂的代数函数。默认的期望是回归模型将会被适当的转换（例如，作为logKi或pKi，而不是作为Ki，其中Ki是一个常数，例如，绑定、抑制等）。风险模型在一个附加的空间中，以优化使用附加的范围外（OoS）惩罚因素（见下文）。也支持对外部功能的调用，包括对接/亲和评分和3D配体形状匹配，但这里不探讨。AIDD实现帕累托优化的一个基本特性是，用户可以为每个属性指定一个特定的上限，否则进一步的改进（增加或减少）就没有实际优势。这样的帽很重要，因为该程序可以很容易地创造出仅在一种属性上略优于其他分子，而在所有（或大多数）其他属性上较差的分子。在这里描述的实验中使用的目标函数说明了在AIDD中可用的主要类型。