nature mental health：童年时期生活逆境对大脑结构和功能连接耦合的影响

摘要：早期生活逆境(ELA)可以促进发育。然而，ELA对神经发育轨迹的影响尚未直接评估，而主要是从成人队列的回顾性报告中推断出来的。利用一项儿童队列研究(N= 549)的多模态神经成像数据，我们用结构-功能耦合(SC-FC)、结构和功能连接之间的相关性来模拟儿童时期的神经发育轨迹。从4.5岁到7.5岁，SC-FC呈线性下降。当按ELA分层时，只有4.5岁至6岁之间神经发育加速。高逆境组与低逆境组相比，高逆境组在6岁时DNA衍生的表观遗传年龄加速证实了这一发现。这些结果证明了ELA和神经发育之间的联系，以及它们如何相互作用影响行为。

1. 引言

早期生活逆境(ELA)是儿童时期行为和情绪问题以及长期健康后果的风险因素。神经影像学研究为围产期逆境与神经发育结果的关联提供了丰富的证据，这些发现包括与常见精神障碍有关的大脑区域结构和连通性的改变。ELA与大脑结构和功能发育的关联现在被认为是逆境相关的适应，而不是影响大脑发育速度的精神状况，如骤停引起的损伤。ELA作为当前环境的信号为适应反应，以满足不利的发展条件的需求，以成人福祉的潜在代价。在一个妥协的环境中，加速发展以实现独立可能优先于扩展神经可塑性，这有利于大脑高级功能的发展。“压力加速”假说提出，接触ELA会加速发育，尤其是在与恐惧/压力相关的领域和情感回路中。在压力环境中长大的啮齿动物表现出恐惧、学习和记忆保持的加速发展。在人类中，暴露于母亲痛苦和剥夺的儿童表现出与成年人相似的边缘脑特征。此外，暴露于早期生活压力下的儿童通过端粒长度或DNA甲基化衍生的表观遗传年龄来测量生物年龄。

目前关于ELA和神经发育轨迹的文献由于缺乏儿童期纵向神经成像数据而受到限制，而这些数据是对发育加速假说进行受试者内评估所必需的。大多数与逆境相关的大型神经成像数据集的研究都是回顾性的横断面研究，其中神经成像数据收集在报告不良童年经历(ACE)的成年人中。因此，发育轨迹不是直接评估的，而是根据成人数据推断的。此外，现有的神经发育队列涵盖的年龄范围很大，7岁以下的受试者很少，这可能是由于收集学龄前儿童高质量神经影像学数据的挑战。因此，关于儿童早期到晚期神经发育轨迹的文献存在严重空白。

近年来对神经发育轨迹的研究主要集中在结构连接和功能连接之间的关系。即结构-功能耦合(SC-FC)，作为捕捉大脑组织和成熟变化的一种措施。在8岁到22岁之间，SC-FC以一种功能网络特异性的方式发生变化，高度保守的运动区域减少，而跨峰皮质增加。在成人中，SC-FC在单峰皮质区最高，在多峰皮质区最低。高SC-FC表明功能性通信直接由局部白质通路支持，而低SC-FC表明功能性通信依赖于多突触间接通路(电路水平调制)和更大的可塑性能力。SC-FC的程度与行为结果有关，如执行功能和更高的认知能力。值得注意的是，奖励网络中显著的SC-FC与儿童后期执行功能任务的不良表现有关。因此，SC-FC捕获了年龄和塑性当前状态的信息。

目前的SC-FC研究主要集中在青少年和成人，因此SC-FC轨迹尚未在儿童中进行研究。ELA的研究将预测儿童早期明显的结果，与早期生物经验嵌入一致。为了验证这一假设，我们利用了来自新加坡向健康结局出生队列的数据来研究暴露于高ELA的儿童是否会加速神经发育。我们将重点放在产前逆境的测量上，这是基于先前的神经影像学研究，这些研究显示了出生时大脑结构的相关性20-22，以及揭示胎儿神经发育时期是一系列神经精神疾病相关基因表达高峰的分析。尽管有证据表明产前逆境是精神病理的危险因素，但产前逆境如何影响速度仍不清楚儿童时期的神经发育。我们首先在我们的全神经影像学队列中模拟了三个时间点(4.5岁，6岁和7.5岁)的SC-FC变化，这是不同和重复样本的混合物(图1)。我们的三个时间点对应于两个标准的儿童阶段——学龄前和儿童中期。然后，我们通过不同程度的逆境(无逆境、低逆境和高逆境)对我们的队列进行分层，并比较这些组之间的SC-FC轨迹。接下来，我们调查了轨迹差异是否特定于跨模式关联区域的长期发展。我们特别研究了分别代表跨模式区域和单峰区域的额顶叶网络(FPN)和视觉网络(VIS)，我们假设在高逆境组中会观察到加速发展，这将是跨模式关联区域特有的。最后。我们进行了探索性分析，研究在我们最早的时间点SC-FC是否改变了儿童对精神病理发展的易感性，也就是说，它调节了逆境分数对儿童行为结果的影响。

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图1 研究设计与目的

2. 结果

2.1儿童期SC-FC发展轨迹和ELA分层

本研究包括549名参与者的静息状态功能MRI (rs-fMRI)和弥散张量成像数据，在三个时间点共进行了917次扫描。对于每个参与者，结构连通性和功能连接矩阵由114个皮质区包裹的每对进行估计。通过推导每个区域的非零结构和功能连接值之间的Spearman相关性，并取所有114个区域的平均值，计算全皮层SC-FC。通过广义加性模型(GAMs)建模的全皮层SC-FC轨迹从4.5岁到7.5岁呈线性下降(图2a)。

使用怀孕和早期生活测量的前瞻性数据收集来计算一部分参与者的ELA暴露。当队列按ELA暴露分层时(图2b和c)，我们观察到SC-FC平均呈线性下降。在高逆境组中观察到一个线性下降(图2e、d和f)，表明SC-FC在4.5 - 6岁和6 - 7.5岁之间以不同的速率下降。

为了比较轨迹，我们绘制了每对轨迹的差异曲线(图2d)。无逆境组和低逆境组的发展轨迹相似。无逆境组和低逆境组与高逆境组的差异曲线形状相似，在4.5 ~ 6岁之间为负值(高逆境相对于低逆境下降较大)，在6 ~ 7.5岁之间为正值(高逆境相对于低逆境下降较小)。在低逆境和高逆境轨迹之间观察到最大的差异。

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图2 用GAMs.a建模SC-FC轨迹

GAMS模型显示，童年早期高逆境组SC-FC的下降幅度大于低逆境组。我们使用线性混合效应(LME)模型进行了统计检验。共343次扫描。发现低逆境年龄明显高于高逆境年龄(图3a)。

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图3 LME模型的模型估计

接下来，我们探讨了这一发现是否在特定的功能网络中有所不同(图3b)。LME模型是专门针对VIS和FPN进行的，它们分别代表单峰感觉网络和成熟缓慢的跨峰感觉网络。我们发现，相对于低逆境年龄, FPN显著更高，而VIS则没有，这表明跨模式脑网络的易感性更高。为了证实这一发现，我们进行了无协变量的LME模型以获得未经调整的估计。

2.2 验证

表观遗传的年龄：考虑到SC-FC在我们研究的时间段内下降，在4.5岁到6岁之间观察到的高逆境组的加速下降表明神经发育加速。为了验证我们的发现，我们基于DNA衍生的甲基化表观遗传时钟评估了6岁时的年龄加速。我们发现高逆境组的年龄加速明显高于低逆境组(图3c)。我们观察到与SC-FC相似的模式，在高逆境组和低逆境组之间发现了最大的差异，而低逆境组和无逆境组彼此相似。

敏感性分析：我们在一个小型独立数据集(30次扫描)中复制了我们的LME发现。考虑到运动对神经成像数据的混杂影响，特别是在幼儿中，我们对一个扩展数据集进行了敏感性分析，该数据集排除了基于不同运动标准的扫描子集。

主要调查结果保持不变。SC-FC估计也被评估为可靠的可用数据量，并具有严格的运动参数。

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图4 逆境评分、全皮质SC-FC和CBCL

2.3 与行为结果的关联

ELA得分与7岁儿童行为问题呈显著正相关(N=427)。较高的大学分数与内化的风险增加相关和外化行为。

然后，我们检查SC-FC是否会调节ELAd得分与CBCL在7年内的关联(N=117)。我们使用4.5岁时整个皮质的SC-FC平均值作为调节变量。SC-FC与逆境得分的交互作用与内化行为和外化行为均有显著相关。简单坡度分析显示，逆境得分与外化/内化行为之间的显著正相关仅在4.5岁时SC-FC较高时才存在(图4a和b)。

为了探索网络特异性调制，我们研究了7个功能网络的SC-FC与逆境得分之间的相互作用。背侧注意网络(DAN)相互作用项被突出显示为具有最高的估计系数，表明具有很强的正向调节作用，特别是在内化行为方面(图4c)。同样，我们发现网络特定的调节效应对关系攻击和挫折水平。

3. 讨论

我们的研究模拟了从学龄前到儿童中期SC-FC的变化。因此，我们解决了神经发育文献中的一个关键空白。之前缺乏从学龄前开始的纵向神经成像数据。当考虑到这一时期神经发育对一系列社会情感和认知功能的重要性时，这些数据的相关性可以得到最好的理解。我们发现，在4.5岁至6岁的高逆境组中，SC-FC的加速下降表明，这一时期可能是干预的潜在窗口，以减少ELA对后期结果的影响。此外，我们的研究结果描绘了儿童不同阶段神经发育的异质性，并强调了将儿童纳入单一队列的局限性。

我们观察到SC-FC在儿童时期作为年龄的函数而变化，具体来说，结构连通性和功能连通性之间存在正相关，从4.5岁到7.5岁减弱。这反映了神经发育的不同过程遵循不同的时间轴。从神经发育文献来看，在学龄前，大脑每年都会发生明显的变化。白质束显示纤维密度和束大小增加，表明结构连通性逐渐增加。相比之下，功能连接往往遵循过度连接的模式，然后进行修剪和重组以实现功能网络隔离。此外，大脑SC-FC被认为是可塑性的衡量标准，其中高耦合意味着高区域专业化/低可塑性。在儿童早期，由于持续的神经发育过程，预期低专业化和高可塑性。我们对儿童早期神经发育过程的理解与观察到的SC-FC减少相匹配。总之，SC-FC是一种很有前途的总结测量方法，可以捕捉儿童时期大脑连接和组织的变化，用于识别发育轨迹的异常。

我们发现，在4.5岁至6岁期间，暴露于产前逆境与SC-FC的急剧下降有关，表明发育加速。然而，我们承认，在高逆境组中观察到的4.5至6岁之间的陡峭斜率可能是由于4.5岁时较高的SC-FC，并且可能代表7.5岁时对标准的“追赶”发展。然而，很明显，幼儿大脑成熟的发育轨迹是由于暴露于ELA而改变的。例如，暴露于低社会经济地位(SES)与皮质厚度和功能分离的变化有关。大脑皮层厚度在2岁左右达到峰值，暴露于低SES环境中与早期大脑皮层变薄有关。这些发现被认为反映了突触增殖的早期减少和突触修剪窗口的减少。

有关产前应激的文献表明，子宫内环境可能影响下游发育的几种机制。其中包括神经内分泌和免疫系统的改变，这些改变会对以后的生活发展产生持续的影响。糖皮质激素和促炎细胞因子在大脑中具有广泛的作用，并被认为是产前应激对儿童结局影响的候选机制。这些化学信使作为影响细胞信号传导途径的信号(例如，调节酶活性)，进而影响神经传递和神经回路的正确形成和维持。

与先前使用ACE框架的文献相反，我们没有观察到三组之间的分级反应。一种可能性是，我们的逆境得分是通过基于人群的测量来计算的，而不是典型的ACE问卷，侧重于儿童虐待，我们的逆境得分不包括任何类别的虐待。因此，关于忽视/贫困和发展支持的文献，也可以高度预测儿童的发展结果，可能与我们的研究更相关。此外，Keding等人表明，身体忽视与广泛的加速成熟有关，尽管女孩暴露于虐待与情感回路的延迟成熟有关。虽然我们观察到低逆境组和高逆境组之间的最大差异，但我们没有观察到无逆境组和低逆境组之间的任何差异。当我们将无逆境组和低逆境组结合在一起时，我们得到了相同的结果——相对于低逆境组，高逆境组在4.5至6岁之间的下降速度加快。

我们的探索性分析结果显示，产前逆境得分与内化和外化行为之间的正相关仅在4.5岁时的高SC-FC中观察到。随访分析表明，DAN在ELA对外化行为和内化行为的影响中起调节作用。Herzberg等人还显示，在早期生活压力- dan功能连接后，回路特异性适应在之前被收容的青少年和对照组之间存在差异，并且与内化和外化症状呈正相关。DAN也可能对应激暴露后的恢复过程很重要，这是影响以后生活行为的潜在机制。

在解释研究结果时应考虑到一些局限性。首先，由于我们的研究人群主要是典型的发展队列，相对于低逆境/无逆境组，高逆境组的样本量较小。这一特征可能会增加过拟合曲线的风险，并限制我们进一步按性别对人群进行分层的能力，尽管性别在我们的分析中是一个重要的协变量。我们的研究结果还表明，逆境与行为问题之间的关联在不同程度的SC-FC上是不同的，但可能不足以检测到中介效应。其次，运动一直是神经影像学研究的一个可能的混杂因素，在7岁以下的儿科人群中收集高质量的神经影像学数据尤其具有挑战性。我们在预处理过程中对运动进行了校正，并根据运动标准进行了敏感性分析，主要发现保持不变。此外，使用相对较短的rs-fMRI序列来减轻年轻参与者的负担。然而，在我们的研究中，512分钟的获取时间已经被证明可以产生稳定的儿童功能连接估计，以及稳定的SC-FC估计。第三，我们的研究缺乏4.5岁前的影像学数据;因此，我们无法确定4.5岁之前SC-FC的发展轨迹，只能解释4.5 - 7.5岁之间SC-FC的变化。由于我们的数据集是半纵向的，我们的轨迹估计是在群体水平，而不是个人水平。第四，我们关注的是产前逆境暴露，但结果可能与产后逆境有关。因此，我们的研究结果并不一定能说明影响的时间。最后，我们的研究数据代表了新加坡人群，需要在其他队列中进行复制，以评估我们研究结果的普遍性。

我们提出的证据表明，暴露于ELA后，加速的神经发育发生在长时间发育的区域。这种观察可能是一种适应反应，以适应次优环境，导致与可塑性相关的学习窗口缩短。我们的研究结果表明，6岁之前的时期是至关重要的，他们强调了早期发现和干预的重要性，以改善ELA对以后生活结果的影响。

4. 方法

4.1 受测者

参与者是GUSTO研究的一部分，这是一项纵向的新加坡社区出生队列研究。来自549名参与者的神经影像学数据被纳入研究，他们在4.5岁、6岁和7.5岁时共进行了917次扫描。一组参与者(N=354)有足够的数据进行逆境评分计算。GUSTO研究获得了国家医疗保健集团领域特定审查委员会和SingHealth集中机构审查委员会的批准。所有调查都是根据《赫尔辛基宣言》所表达的原则进行的。所有参加本研究的儿童的监护人均取得了书面知情同意。参与者每次MRI会议收到150新加坡元，另外120新加坡元用于问卷调查和基于实验室的任务。本研究遵循STROBE(加强流行病学观察性研究报告)队列研究报告指南。

4.2 MRI获取与预处理

使用3t MRI扫描仪(西门子)在两个地点获取MRI采集和预处理神经成像数据。对每个受试者收集弥散加权、磁共振成像和T加权图像。扩散数据在FMRIB的软件库(FSL v.6.0.4)中处理。从图像创建脑掩膜，使用涡流工具进行运动校正，并使用局部主成分分析方法去噪。rs-fMRI数据使用默认的预处理和去噪管道处理。

4.3 感兴趣区域和连通性矩阵

感兴趣区域(ROls)是114个皮质区域，这些区域被分配到Yeo和同事确定的7个功能网络。对于每次扫描，通过血液动力学响应因子加权的一般线性模型，通过测量每个种子和目标ROI之间的BoLD(血氧水平依赖)时间序列的双变量相关系数，计算功能连接矩阵。通过使用FSL的BEDPoSTX和probtrackx工具计算每个种子和目标ROls之间的流线密度，计算结构连通性矩阵。

4.4 儿童行为结果

儿童行为检查表(CBCL)用于检测儿童的行为和情绪问题。该量表在7岁时开始实施，是一份由母亲报告的问卷，将118个项目分为内化行为和外化行为。CBCL子量表在我们的队列中显示出非常好的信度。

参考文献：The influence of early-life adversity on the coupling of structural and functional brain connectivity across childhood.