Neuron：复杂神经精神疾病的进化观点

摘要：进化的力量—突变、选择、迁移和遗传漂移—塑造了人类特有的遗传结构，包括复杂神经精神疾病的遗传结构。不同的人群中研究这些疾病，可以揭示进化力量是如何引导适应时间和地点的。人类共同生物学的一个基本真理是，在任何地方、任何人身上导致某种疾病的等位基因，都揭示了在任何地方、任何人身上，对这种疾病的正常生物学基础至关重要的基因。在尽可能广泛的人群中了解神经精神疾病的遗传原因，从而在最大可能的范围内洞察对人类大脑发育至关重要的基因。从这个角度来看，我们探讨了基因、适应和历史之间的一些关系，这些关系可以通过在不同人群中研究复杂神经精神疾病的进化观点来阐明。

1. 引言

人类经历中最令人困惑的问题之一是为什么精神疾病存在，为什么它们持续存在，为什么它们表现出如此广泛的严重性和可变性。神经精神疾病的进化观点可能会提供一些见解。从这个角度来看，我们研究了影响复杂神经精神疾病的进化因素，并从不同人群的当前研究中获得了例证。

多布赞斯基写道:“生物学中没有任何东西是有意义的，除非从进化的角度来看。”复杂的人类疾病受到驱动所有进化的相同力量的影响。对所有物种来说，等位基因频率都受到突变、迁移、选择和遗传漂变(或随机变化)等进化力量的影响。这些过程在当地运作，反映了对地理环境的适应。对来自许多不同地方的人群中复杂的人类疾病的研究揭示了这些影响的局部影响所导致的等位基因。为了理解复杂的人类状况，对不同人群的研究提供了信息，原因很简单:适应是局部的，但人类生物学是普遍的。在任何一个种群中对某一表型具有临床重要性的等位基因揭示了在所有种群中对该表型具有重要意义的基因。

2. 突变

复杂精神特征的遗传结构反映了进化和/或群体遗传学对生物学的影响。发育中的大脑单个基因组事件可能与不同人的不同严重程度的表型(或无表型)相关。一个突变是否导致疾病，以及该疾病的严重程度，不仅取决于突变对基因功能的直接影响，还取决于该等位基因在发育过程中如何以及在哪些组织中表达，该基因对正常发育的重要性，突变等位基因与其他遗传因素之间的潜在相互作用。发育中的大脑单个基因组事件可能与不同人的不同严重程度的表型相关。这种疾病的严重程度不仅取决于突变对基因功能的直接影响，还取决于该等位基因在发育过程中如何以及在哪些组织中表达，基因对正常发育的重要性，突变等位基因与其他遗传因素之间的潜在相互作用。

对发育中的大脑造成严重致残影响的突变不会在进化过程中存活很长时间，更不用说这篇文章了。所以每一种都是罕见的。有些人甚至私下告诉了一个病人或家人。其结果是，任何单一突变或单一基因都不能解释少数患者的精神疾病。这些突变从何而来?

2.1 新生突变

每个人都携带着几十个新的突变，即父母双方都不存在的变异。大多数新生突变是中性的或轻微有害的，并且偶然地在后代中持续(或不持续)。自农业起源以来，随着人类人口规模的增加，进入我们物种的新突变的数量也在平行增加，因此，今天存在的大多数人类蛋白质编码变异在进化上是最近的和罕见的，与古代变异相比，具有破坏性的等位基因丰富。在不断扩大的种群中(与静态种群相比)，据预测，影响生殖适应性的性状的更大比例的遗传因素是由于这些非常罕见的事件的综合影响。

在对基因功能造成严重损害，但仍与生命相容的新生突变中，有些会影响神经发育，从而导致严重的神经精神疾病，包括精神分裂症、自闭症、强迫症、妥瑞氏症和躁郁症。导致神经精神疾病的新生突变可能是传统的单碱基对突变和索引，也可能是结构基因组变异一些从头开始的结构变异，特别是那些导致自闭症和相关儿科发育疾病的变异，往往会在特别脆弱的基因组“热点”地区再次发生。然而，导致大多数精神疾病的新生突变是独特的事件，如果这种突变遗传了几代人，则只属于一个人或一个家庭。同一基因在不同的病人身上可能发生不同的新生突变。任何一个孩子的新生突变数量都受到父亲年龄的强烈影响，因此，在年龄较大的父亲的孩子中，自闭症和精神分裂症等疾病的发生率不成比例。

令人费解的是，生育能力显著降低的精神疾病持续存在，这可以用不断涌入的新生突变来解释。这种持续的再补给，加上对正常神经发育至关重要的大量基因，维持了这些疾病的高患病率，每种疾病都以极端的遗传异质性为特征。举一个虚构的反例，如果只有少数基因对人类大脑发育至关重要，那么自闭症和精神分裂症就会非常罕见，因为只有很小一部分破坏性的新生突变会发生在脆弱的部位。

突变发现的一个主要目标是揭示作为治疗目标的基因和途径，不仅适用于具有原始突变的患者，也适用于在相同或相关途径中具有类似破坏性影响的突变的任何患者。有时，突变和治疗之间的联系是立即明确的。例如，在一名患有精神分裂情感性障碍的患者和他患有双相情感障碍的母亲身上发现了甘氨酸脱羧酶基因GLDC的基因组三倍复制。预测三次复制会降低甘氨酸和d -丝氨酸的可用性，导致NMDA受体活性降低。在一项双盲安慰剂对照试验中，分别用甘氨酸和d -环丝氨酸进行治疗，两名患者的情绪和精神病症状都得到了显著改善。

2.2 体细胞突变

体细胞突变是在受精卵受精后发生的新生突变，因此存在于身体的一些细胞中，但不是所有细胞中(图1)。体细胞突变可能最终被证明对神经精神疾病有重大影响。这些突变很难检测到，因为它们通常不存在于可接触的组织中，但已经与几种不同的神经精神疾病有关，包括儿童严重局灶性癫痫、成人内侧颞叶癫痫、智力残疾、自闭症谱系障碍、精神分裂症和阿尔茨海默病。受影响个体组织中躯体事件的频率支持了体细胞突变与神经精神疾病之间的关系。对没有精神疾病的人的死后脑组织进行全基因组测序，发现平均每人有80个体细胞单核苷酸变异(与估计的新生种系突变数量相似)，约50%的人在大脑皮层表达的基因中携带至少一个功能改变的体细胞突变。与对照组相比，精神分裂症和自闭症患者在死后脑组织中发现了更多的蛋白质改变和/或调节基序改变的体细胞突变。在血液中检测到的体细胞事件也是如此，无论是编码序列的点突变还是破坏关键基因的结构变异。与健康同胞相比，自闭症个体在大脑表达的关键外显子中富含有害的体细胞编码突变，而在许多精神分裂症个体中检测到破坏NRXN1和ABCB11的体细胞拷贝数错误。

改变关键基因表达的DNA短序列重复扩增是一类特殊的体细胞突变。在这些位点上，未受影响个体的DNA序列包括中等数量的重复序列(通常为多态)，而极端的扩增导致疾病。DNA三核苷酸重复序列(CAG, CTG或CGG)的扩增是多种严重神经退行性疾病的原因，包括FMR1、HTT、ATXN1和DMPK。一些三核苷酸重复扩增在减数分裂时既不稳定，又表现出体细胞嵌合现象，重复扩增的大小在不同的脑区不同。这种组织特异性的差异可以解释具有相同扩张大小的个体在临床严重程度上的一些差异。

图片

图1 体细胞突变和精神疾病

3. 选择

人类的进化在很大程度上是由适应气候、地理和社会压力的社会和认知能力的选择所决定的。这些能力包括工具制造。大脑适应从高级灵长类动物的运动技能到古人类和原始人类的注意力，再到早期人类的语言，再到现代人类更具战略规划的能力。解剖学上，功能性脑网络的进展从皮层下到皮层脑区相关的神经和突触功能。与其他物种的神经元相比，人类神经元具有更大的树突大小、结构复杂性和亚型多样性，增强了神经元处理信息的能力和连通性。

3.1 主要的选择压力:气候和传染病

对大脑功能进化至关重要的特定等位基因一直难以识别，但对其他特征的研究表明，这些模式也可能与大脑基因有关。选择作用于个体，个体要么存活并繁殖，要么死亡。施加在个体上的压力也是施加在他们的等位基因上的选择压力，因此也就影响了群体的等位基因频率。例如，调节肤色的等位基因受到纬度和气候的强烈选择，这是基于阳光照射的。因此，调节肤色的约40个基因的等位基因频率的差异，现在是大陆人群之间主要的遗传差异。

传染病是这个舞台上的另一个主要角色。血红蛋白β (HBB)的多个等位基因保护其携带者免受疟疾的侵害，至少两个载脂蛋白L1 (APOL1)的等位基因保护其携带者免受锥虫病(昏睡病)的侵害。因此，在传染病流行的人群中发现这些保护性等位基因的频率很高。尽管存在严重的多效性效应:镰状细胞性贫血、地中海贫血和终末期肾病，但这些基因的抗性等位基因的选择强度反映在它们的持久性上。

3.2 可能对人类大脑进化有选择性影响的突变

随着古人类和现代灵长类动物基因组序列的日益完整，现在有可能将人类基因组与我们最近的亲戚的基因组进行比较，以便确定人类谱系特有的遗传特征，这些特征可能对人类进化至关重要。基因组和实验数据的结合表明有意义的适应效应是相当引人注目的。这些观察结果都与人类进化中的关键遗传事件涉及控制基因的调节机制的改变这一假设相一致。我们举三个例子：

白鲨：大约240万年前，人类谱系中肌球蛋白基因MYH16基因的功能丧失，导致与其他灵长类动物的颌骨相比，人类下颌骨的肌肉和骨量急剧减少。导致MYH16功能丧失的移码突变在人类谱系中是独一无二的，并且是固定的。颅骨中大量咀嚼器官的丧失可能已经消除了对大脑大小相对于身体大小的解剖学限制(脑化)。

树突：人类谱系中SRGAP2基因的重复可能与大脑发育的进化有关(图2)。SRGAP2编码一种gtpase激活蛋白，该蛋白控制新皮层中神经元的迁移和树突的形成在3.4至1.0万年之间，SRGAP2在人类谱系中重复了三次。这种重复只发生在人类谱系中，现在已经固定了SRGAP2的所有拷贝都在人类发育中的新皮层中表达。将人SRGAP2基因导入小鼠体内，研究表明，复制的突变体SRGAP2抑制了亲本基因的功能，导致树突棘的成熟期延长，从而延长了新皮层的成熟期。

3.3 大脑皮层

人类大脑的进化被认为与新皮层的脑室下区扩大有关，在发育过程中，基底放射状胶质细胞的数量增加和/或增殖时间延长。许多哺乳动物基因都具有这种特征，但只有一种基因是人类特有的:ARHGAP11B。这种人类特有的基因是亲本泛哺乳动物ARHGAP基因的复制，该基因编码gtpase激活蛋白。人类特有的副本有一个突变导致这种活动的丧失。ARHGAP11B在发育小鼠新皮层中的实验表达，导致脑室下区扩大，基底径向胶质细胞扩增，新皮层折叠(模拟旋转)，皮质面积显著增加。ARHGAP的复制估计发生在5.0至5.5亿年前。复制本身可能没有影响，但在ARHGAP的复制副本中，较晚的单核苷酸突变导致剪接异常，RhoGAP功能丧失，替代具有不同功能的羧基端取代，促进室下区扩张。

3.4 进化动态非编码区

基因组分析可以揭示这些进化适应和神经精神疾病之间的联系。尽管人们早就认识到，人类谱系中的大多数进化都涉及非编码变化。最近的分析显示，人类基因组的某些区域在所有人类种群中高度保守，但在人类和其他物种之间存在高度差异。这些元素包括“人类加速区”(HARs)、“人类特异性保守缺失区”(hCONDELs)和“人类祖先快速进化区”(HAQER)等。对理解神经精神疾病很重要的一点是，这些区域丰富了神经调节功能。具有人类序列更显著性的片段通常与神经元增强子活性的显著变化相关(图3)。

图片

图3 人类加速区(HARs)富含神经发育促进因子

这些进化动态区域的变异与神经精神疾病有关。例如，HARs、HAQERs和hCONDELs都富含与精神分裂症风险相关的常见变异区域。自闭症患者比他们健康的兄弟姐妹更有可能在HARs中携带新生拷贝数变异。在近亲家庭中，自闭症更有可能作为一种隐性特征遗传，患病儿童比未患病亲属更有可能携带罕见的HARs等位基因。

3.5 作为一种选择机制的繁殖力降低

神经精神特征，如精神分裂症和自闭症谱系障碍，由于生育力降低而受到负选择的影响。基于瑞典出生和医疗登记的研究表明，不同精神疾病的生育能力差异很大生育能力的最大下降与精神分裂症有关(与一般男性相比，受影响的男性的出生率为23%，与一般女性相比，受影响的女性为47%)，而对抑郁症患者的影响要小得多(男性为95%，女性无显著影响)。

3.6 雌性和雄性的差异选择

男性神经精神疾病的某些特征比女性更严重。性别差异可能部分归因于评估工具的诊断偏差和社会文化因素，但多种证据支持女性在生物学水平上的保护作用。女性孤独症先证者的兄弟姐妹与男性孤独症先证者的兄弟姐妹比较。先证者未患病的母亲有较高的多基因风险评分，与未患病的父亲相比，患自闭症谱系障碍的可能性更大。与男性相比，女性自闭症谱系障碍先证在高度受限基因的新生功能丧失变异中富集2倍，在最具破坏性的常染色体拷贝数变异中富集3倍导致自闭症的破坏性拷贝数突变更常遗传自未受影响的母亲，而非未受影响的父亲。女性也能免受罕见的从头发生的拷贝数突变影响智力功能的影响，与具有相同突变的男性相比，女性对智商的影响要小得多这些观察结果或许可以解释为什么雌性的繁殖力比雄性下降得不那么严重。由于破坏性基因变异的负担相同，女性可能受到的影响较小，因此比男性更有能力参与社会活动。

4. 迁徙

4.1 迁徙与基因结构

古代人类迁徙是现代人类遗传变异模式的基础。5-6万年人类和黑猩猩在非洲分化之后，古人类继续在整个非洲大陆进化。现代人类大约在20万年前出现，大约在10万年前，一小群人开始走出非洲，最终遍布六大洲因为99%的人类进化史发生在非洲，在人类走出非洲之前，因为离开非洲的人比留在非洲的人少，所以在非洲发现的人类基因变异比其他任何地方都要多这在杂合性的种群分布中很明显，到目前为止，非洲的杂合性最高，并且随着与东非的地理距离的增加而降低(图4)。

古代和近代的人类迁徙都影响了现代世界范围内常见和罕见等位基因的分布，并产生了一个有趣的悖论。单核苷酸多态性在不同地方的频率不同，但本质上是多态的。在人类近代史上，自从农业出现以来，随着人口的迅速增长，基因变异在各大洲都在局部积累起来。这里存在着一个明显的悖论:大多数人类基因变异是古老的、共有的，但大多数等位基因是最近的、个体罕见的。

图片

图4 人类种群中的淋病变异与东非距离的函数关系

4.2 非洲的经验教训

鉴于其丰富的遗传多样性，非洲祖先群体在检测负责复杂人类特征的等位基因方面提供了大量信息随着现代测序平台的进步，医学中基因发现的挑战是在大量中性遗传变异的背景下识别因果变异。在这种情况下，未受影响的非洲血统个体是基于任何人群的研究的高度信息性对照，因为他们比来自其他人群的参与者拥有更多可容忍的良性遗传变异。这种丰富的良性变异能够在任何人群的病例对照设计中对候选风险等位基因进行更有力的评估。

例如，在将患有精神分裂症的个体与未受影响的对照组进行比较时，与欧洲人群相比，在非洲祖先人群中发现超罕见有害变异富集的统计能力要大得多。这项以非洲人口为基础的研究，以适度的样本量(900例病例和900例对照)证明，精神分裂症患者中被破坏的基因与突触功能不成比例地相关，而且被超罕见突变破坏的不耐受基因的集体负担增加了患病的风险。这些观察结果与欧洲的研究结果一致，但只有在样本量大得多的情况下才显示出类似的意义。

非洲血统的人群也为其他复杂特征提供了信息。与低高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和冠心病高风险相关的罕见等位基因和与低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和冠心病风险较低相关的罕见等位基因，最初在很大程度上是通过对非洲血统个体的研究确定的。一经确认，这一发现在其他人群中也得到了证实。与精神分裂症一样，非洲人口对这些复杂特征的信息本质是。

由于非洲的人类进化发生在整个大陆高度多样化的环境中，非洲人口也为研究基因-环境相互作用提供了信息。例如，如上所述，非洲血统的人特别容易患终末期肾病。增加的风险主要是由于两种常见的变异，这两种变异几千年来一直被积极选择，因为它们在非洲流行锥虫病的地区赋予对锥虫病的保护载脂蛋白L1 (APOL1)。APOL1等位基因的变异导致终末期肾病的风险更高，因为变异蛋白也会溶解肾脏的肾小球细胞。

5. 遗传漂变

遗传漂变是指由于偶然性而使等位基因频率发生变化。遗传漂变的强度主要由种群结构驱动，包括种群规模随时间的变化、地理和社会隔离以及交配模式。遗传漂变在小群体中是最强的，在孤立的群体中，它可以偶然导致高频率的破坏性等位基因。在任何规模的种群中，漂变可能偶然导致良性等位基因频率的差异(图5)。种群特异性冲浪导致等位基因频率的差异仅仅是由于种群的起源。这种等位基因频率的群体分层形式是关注效应非常小的等位基因的关联研究的主要困惑。在这类研究中，即使来自同一大陆，不同祖先个体之间等位基因频率的细微差异也可能导致错误地将频率差异归因于疾病状况，而不是归因于祖先。

图片

图5 严重精神疾病的遗传异质性

5.1 血缘关系

对近亲家庭的研究依赖于他们在研究中保留家庭结构的分析能力。基因组分析在比较儿童、父母和其他信息丰富的家庭成员的背景下是有意义的，导致隐性性状的发生率高得多。对隐性性状有严重影响的突变，包括非编码调控区的突变，可以通过对有多个患病儿童的近亲家庭的分析来揭示不仅仅是病例和对照组。

5.2 内婚制

由于内婚制，种群可能在基因上被隔离。内婚制是指基于同一群体成员的配偶选择，无论这种选择是由文化(如语言或宗教)还是基因决定的。如果内婚制伴随着内婚制群体的迁移，人口可能会进一步孤立。内婚制可导致隐性或显性等位基因的高频率出现，内婚制种群已被证明对人类疾病的遗传特征具有特别重要的信息疾病相关等位基因在人群分离中频率很高，但在其他地方罕见或缺失，揭示了对神经精神疾病重要的基因。这些发现包括芬兰人群中富含拓扑异构酶TOP3ß的等位基因，冰岛人群中与精神病相关的RNA结合基元蛋白RBM1的等位基因，以及德系犹太人人群中钙粘蛋白，特别是PCDH3A等位基因在精神分裂症中的作用。这些等位基因中的每一个都是在一个内婚制种群中观察到的，但携带它们的基因对所有种群的大脑发育都至关重要。

5.3 选型交配

选型分类交配是指个体倾向于选择具有相似表型特征的伴侣，这种交配方式涉及一系列特征，包括身体特征(如身高)和社会或文化因素(如语言或宗教)同型交配也经常发生在患有精神疾病的个体中，无论是内部的还是跨疾病的。

与一般人群相比，性状内的选型交配大大增加了后代患同一疾病的风险它还可能导致生育能力降低的疾病持续存在，如自闭症谱系障碍和精神分裂症。风险的增加可能是由于遗传原因、环境原因或两者兼而有之，不同家庭的影响组合不同。

因为随机交配是所有基于snp标记的遗传力估计的假设，如连锁不平衡(LD)得分回归和剩余最大似然，分类交配可能会产生显着的遗传力高估性状内分类交配也可以解释孟德尔随机化的一些偏差和差异。

随着先证者中诊断的数量增加，跨性状的分类交配倾向于增加。因此，跨性状的分类交配，而不是共同的生物学，可能是一对疾病之间明显的“遗传”相关性的基础。跨性状选型交配与不同疾病相关的共同遗传效应的估计高度相关，表明报告的疾病对之间的遗传相关性可能被选型交配夸大了。这些发现对理解精神疾病的基因组结构、它们共同的生物学基础(或缺乏生物学基础)以及研究设计考虑因素具有重要意义。

6. 对基因发现的启示

这篇评论的前提是，驱动进化的因素也塑造了复杂特征的遗传结构，包括精神疾病。在本节中，我们将探讨如何从进化的角度来设计旨在了解这些遗传原因的研究。

6.1 寻找基因原因的历史很短

关于疾病的遗传原因的问题已经被提出了几千年，但是用基因方法来回答这些问题是最近才出现的。1865年，孟德尔在神经网络自然科学学会上发表的《植物杂交实验》描述了遗传学的基本原理，认识到二分法性状是独立遗传的，并提出了优势、分离和独立分类的假设。

同年，在不知道孟德尔的工作的情况下，弗朗西斯·高尔顿出版了《遗传天赋和性格》，他认为每个人的品质都是由于他父母的共同影响，其中一方的卓越品质可能被另一方的相反或有缺陷的品质所抵消。高尔顿创立了理解遗传的生物计量学方法，并在几十年的时间里应用统计学方法研究家庭中连续的、定量的人格化特征他观察到许多特征近似为正态分布，在亲属之间是相关的，并且后代与父母的比较值通常反映了回归均值(“回归平庸”)。

高尔顿的工作对统计学、遗传学和心理学产生了巨大的影响，但也为优生学提供了基本的理论基础。他写道:“……如果有才能的男人和有才能的女人，在心理和身体上都和他们一样，一代又一代地交配，我们可能会产生一个高度繁殖的人类，而不会像长期存在的赛马和猎狐犬品种那样，倾向于回归到卑劣的祖先类型。在随后的130年里，他的著作和许多其他人对其的阐述被用来为殖民主义、种族主义、种族隔离、制度化、绝育和种族灭绝辩护。

20世纪初，孟德尔的研究成果被重新发现，当时还没有基因的概念，两种截然不同的研究遗传特征的方法出现了。孟德尔学派认为性状是定性的，通常是二分的，而生物计量学家(遵循高尔顿模型)认为性状是定量的，通常具有潜在的正态分布。1918年，R.A. Fisher提出用一个“无穷小”或多基因加法模型来调和这些观点，该模型假定大量单独的无穷小孟德尔因素可以共同解释一个连续的特征在这个模型下，与整体遗传变异相比，任何一个因素解释的变异都可以忽略不计。

在20世纪60年代，随着基因的概念被牢牢记住，但仍没有分子生物学赋予其物理现实，D.S. Falconer通过提出多基因加性责任模型扩展了Fisher的模型，假设一个定性性状的潜在责任可能是正态分布的，多个遗传和环境风险因素的贡献很小因此，一个人是否会患上某种疾病将取决于责任的总“剂量”是否超过临界阈值责任模型的前提是优势和上位性效应可以忽略不计，没有单独的大效应环境遗传影响。在这种情况下，Falconer还指出，遗传力的概念旨在估计总遗传和总环境影响所贡献的变异比例，而不是确定特定的遗传或环境因果因素。

当Falconer将他的模型应用于糖尿病患病率和家族聚集性的数据时，他意识到它的实用性是有限的。他发现，累加性多基因责任模型与糖尿病的实证数据并不相符。遗传率估计是对遗传因素造成的变异比例的稳定估计，事实上，早发性疾病和晚发性疾病的遗传率是不同的他认为该模型失败是因为不同的遗传因素影响早发性和晚发性糖尿病(遗传异质性)，而且环境风险因素在个体之间和年龄之间都有所不同。现代统计遗传学家已经应用Falconer的观点来解释为什么多基因模型无法捕捉复杂性状的遗传结构。

6.2 基因组时代的多基因模型

在人类基因组计划的早期，评估人类疾病遗传变异的最便宜、高通量、广泛可用的方法是在病例和对照组中对数千(很快会达到数百万)个常见单核苷酸多态性(snp)进行基因分型，然后比较两组之间的等位基因频率。目标是确定导致疾病的常见变异，或者在LD中具有最终被证明导致疾病的未知变异。这些GWASs的理论基础是Galton、Fisher和Falconer的多基因倾向模型。GWASs导致了成千上万的snp报告，统计上与数百种特征相关，其中最突出的是精神疾病，包括精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症、自闭症谱系障碍、强迫症、多动症、焦虑症。

尽管报道了大量的统计关联，但对于大多数常见疾病，大多数遗传性(在原始意义上的总方差比例)不能用GWASs来解释。认识到这种“缺失的遗传能力”后，人们开发了GWASs的扩展，以产生“多基因风险评分”，即用其效应大小加权风险等位基因的总和。多基因风险评分(PRS)被开发用于数百种特征，包括精神疾病，甚至社会和经济地位。然而，模拟研究表明，当对原始GWAS和构建PRS的同一队列进行评估时，PRS与疾病表型之间明显关联的统计显著性被夸大了。也许并不奇怪，在一个人群中发展的PRS通常不能预测在其他人群中出现相同性状的风险。鉴于PRS无法在不同祖先中复制，一些人建议为不同的人群定义不同的多基因风险评分。另一些人认为，PRS代表了由社会和经济因素驱动的与祖先相关的风险差异的非遗传相关性，而不是反映潜在的生物学风险。如果第二种解释是正确的，那么多基因风险评分的使用就维持了系统性歧视，因为它错误地将遗传差异归因于与祖先相关的风险，而这些风险实际上是由社会不平等造成的。

6.3 统计学意义与生物学意义

在一个大数据和泛组学的时代，遗传学已经趋向于转向计算建模。长期以来，资深统计学家一直强调显著性检验的局限性和以p值为中心的假设检验的生物学相关性。70年前，耶茨就指出，人们很容易陷入这样的陷阱，即过分重视具有显著性的试验的结果，而对生物效应的大小估计却重视得太少。

这个问题变得比耶茨所能想象的更加戏剧化。由于高通量基因组学使得样本量非常大，等位基因频率的微小差异具有统计学意义。例如，自闭症谱系障碍的GWAS报告了超过10,000名欧洲血统的受试者。在本研究中，p值最显著的风险SNP在发现病例系列中频率为0.35，在复制病例系列中频率为0.38，在对照系列中频率为0.39。

统计学上显著但生物学上错误的关联可导致临床伤害例如，被归类为肥厚性心肌病风险等位基因的五种常见变异实际上是良性的，而且偶然地在非洲血统的人身上发现得更多。报告这些变异与疾病相关的研究显然包括少数非洲血统的患者，没有适当数量的对照。由于非洲人群中每个等位基因的频率比非非洲人群高几个百分点，因此最初的阳性关联是由于人口分层，而不是疾病风险。由于未能充分控制人口多样性，甚至在少数情况下，导致良性变异在临床遗传学测试中被定性为致病性，随后，在非洲血统的健康人中，被错误地告知他们有患严重心脏病的遗传风险。

7. 为什么精神疾病存在并持续存在

正如人类进化是由对生态多样性的适应所定义的，精神疾病往往反映了同样的适应能力的中断、滞后或扰动。我们的优势就是我们的弱点。大脑复杂性的代价是大量可能出错的机制，导致神经发育中断和精神疾病的发展。

7.1 生物学复杂性和临床异质性

人类大脑功能的复杂性反映在精神疾病的异质性和合并症上。例如，染色体的缺失是精神分裂症最强的遗传风险因素之一，然而，这种缺失的患者在表型表达上差异很大(图6)。除了增加几种不同神经精神疾病的风险外，这些疾病的患病率在寿命期间也各不相同。不足为奇的是，这些疾病在缺失患者中的患病率也因参与者确定的方法而异。例如，临床转诊与基于人群的研究这些复杂性并非22q11.2缺失所独有。在整个生命周期中，表型的可变表达可能会揭示大多数基因和神经精神疾病的结构变异。

图片

图6 22q11.2染色体缺失患者的临床异质性和多效性

在被定义为独立病症的精神综合征中，生物学界限往往不明确。例如，一些症状明显的患者，如重度抑郁症(MDD)、恐慌症、社交焦虑症、神经性贪食症和强迫症，对同一类药物(血清素再摄取抑制剂)和同一种心理疗法(认知行为疗法)都有良好的反应。诊断和统计手册(DSM)和国际疾病分类(ICD)的分类学不是基于生物学机制，而是基于症状报告和可观察到的行为，这在某种程度上是主观的和依赖于环境的。环境和遗传风险和保护因素在这些表现中发挥作用，以及对治疗、结果和生活质量的反应。虽然肯定不能解决这些复杂性，但进化的观点可能会提供有用的见解。

大脑发育中断的时间和剂量，非遗传和/或环境来源，影响神经精神疾病的性质。临床异质性增加了表征任何疾病的遗传结构的难度对神经发育的影响越大，就越有可能表现出明显偏离基线功能(或无法实现独立功能)的症状，而与背景、环境和文化无关。因此，毫不奇怪，支持大效应破坏性新生和罕见突变作用的证据在发病较早且对脑功能影响较大的疾病中最为强烈，如自闭症、智力残疾、精神分裂症和早发性痴呆。

临床表现的广度和可变性越大，基因发现的挑战就越大。例如，抑郁症是高度异质性的，在临床环境中，从生活环境导致的悲伤和士气低落到忧郁症、紧张症和自杀，不一而足。更引人注目的是，在过去的几十年里，双相情感障碍的定义已经扩大了，从典型的躁狂抑郁症到儿童的喜怒无常和易怒。同样，自闭症谱系障碍的估计患病率在过去二十年中显著上升，从150分之一上升到8岁儿童的36分之一。非常广泛地应用诊断标准可以使更多的人获得护理，为患病的个人及其家庭提供更多的支持，并为研究项目提供更多的潜在对象。然而，扩大精神病学诊断的界限加剧了这些疾病已经存在的异质性，并阻碍了对具体因果机制的研究。

测量和诊断的内在变异性进一步使基因发现复杂化。MDD封装了许多这些挑战。有超过945种可能的症状组合符合重度抑郁症的诊断标准，在DSM-5的现场试验中，训练有素的精神科医生仅在4%至15%的病例中同意重度抑郁症的诊断两个人可以在没有共同症状的情况下满足DSM-5的MDD标准。这些诊断挑战可能会对重度抑郁症的遗传结构产生重大影响。在这一点上，为了有效地招募非常大的样本，GWASs通常使用最小的表型策略，根据少量自我报告的项目来定义病例状态。这些捷径带来了后果:一项比较分析发现，基于最小表型的重度抑郁症SNP遗传力估计与基于严重复发性重度抑郁症的遗传力估计相差近3倍。这反映了精神病学的一个困扰问题:缺乏任何独立的诊断金标准。流行病学调查

基于正常人类反应的适应不良或极端反应的临床表现(例如，抑郁对痛苦和悲伤，焦虑对威胁意识/遵守社会规范，攻击对自我保护)表明对环境，社会和文化风险因素和压力源的动态反应，而不是基因断裂或大脑网络故障。这并不意味着基因在痛苦、忧虑或适应不良行为的风险或保护中没有作用，而是基因和环境之间的相互作用是如此复杂和个体独特，目前的诊断分类学可能不足以确定潜在的生物学原因。

7.2 选择压力的变化

随着时间的推移，选择压力的变化可能影响神经精神疾病的患病率。例如，现代药物滥用可能矛盾地是先前适应性成功的结果。对自然界中可利用物质的耐受和代谢能力是一种适应性性状。一百多万年前，原始人为了适应包括发酵水果在内的饮食，进化出了代谢酒精的能力。在更近的人类历史中，在水被污染的时代和地方，对酒精的耐受可能是一种优势。酒精对社会结构产生了巨大而复杂的影响，它削弱了抑制，导致攻击性和性活动增加。根据个人、社会环境和文化的不同，同样的物质可能促进繁殖成功，也可能促进社会分裂或过早死亡在酒精代谢的个体差异影响酒精依赖风险的过程中，基因起着一定的作用。更普遍地说，药物滥用突出了遗传和环境风险之间复杂的相互作用。父母滥用药物不仅会造成胎儿在子宫内接触毒素而造成遗传损伤的风险，还会造成儿童虐待和社会混乱的风险。包括遗传和环境风险的病史在患有严重情绪和行为障碍的个体中很常见。

其他适应性行为也可能受制于选择压力的变化。在狩猎采集社会中，增加的运动活动和对环境线索的攻击性反应(与多动症相关的特征)可能有助于成功采集食物和躲避捕食者，而在现代社会中，这些相同的特征往往会损害专注于复杂任务的能力，并可能破坏社会互动。这就是说，区分在某些社会和文化环境中具有适应性的特征和在所有环境中明显不利的疾病是很重要的为

并不是所有的症状、功能障碍或悲剧都是一种疾病。DSM和ICD系统有助于组织临床报告、交流观察结果和量化实践。然而，尽管有行政和临床用途，但共识衍生的基于症状的标准集群通常不是基于生物学的，因为精神疾病的原因在很大程度上仍然未知。虽然是善意的，但定义障碍会产生后果。相同的名字意味着相同的风险因素、原因、结果和治疗方法。尽管临床和因果异质性被广泛承认，但仍然有一种倾向，即关注具有相同名称的条件，好像它们具有共同的潜在生物学。事实并非如此。

7.3 基因组的终点

试图发现高度可变的动态人类行为的遗传原因是潜入基因组的深处。人们花费了大量的金钱和资源来研究被广泛认为没有生物学有效性的精神病诊断类别。我们建议，对于最严格定义的严重表型，应该优先寻找大效应机制，无论是常见的还是罕见的，遗传的还是环境的。这并不意味着要完全抛弃诊断类别，而是要遵循Kraepelin和Osler的教导，将焦点缩小到更严格、更全面的临床诊断，即观察到的症状表现、病程、精神状态变化和治疗反应的特征模式，而不是广泛应用的基于共识的检查表标准。例如，对于精神分裂症，检测罕见的破坏性突变的能力通过专注于患有更严重的、治疗难治性疾病的患者而得到增强发现这些特殊患者的病因将揭示可行的生物学机制，并指导下一代的治疗发展。

精准医学的成功取决于对生物过程有明显影响的可操作突变的发现。全外显子组和全基因组测序方法已经确定了数千种导致孟德尔和复杂表型的罕见致病变异，并为诊断、预后、干预和预防策略提供了新的见解。在许多方面，精神疾病比其他疾病更难理解，但可以用同样的进化观点来看待。在目前的测序技术下，挑战不再是识别与疾病相关的统计变异，而是确定哪些变异起作用以及原因。目标是测试候选遗传变异的因果关系，包括那些在非编码区，一旦建立，将个别因果事件转化为有效的治疗策略。了解导致神经精神疾病的突变是如何产生的。

参考文献:An evolutionary perspective on complex neuropsychiatric disease.