BP综述|贯穿一生的TMS：发育和退行性过程的影响

经颅磁刺激(Transcranial magnetic stimulation, TMS)已成为一种重要的无创性技术，用于研究整个生命周期的皮质兴奋性和可塑性，为神经发育和神经变性过程提供了有价值的见解。在这篇综述中，我们探讨了TMS的应用对我们理解正常发育、健康老龄化、神经发育障碍和成人发病的神经退行性疾病的影响。通过介绍TMS测量中关键的发育里程碑和年龄相关的变化，我们为理解神经递质系统的成熟和一生中认知功能的轨迹提供了基础。在此基础上，本文深入探讨了神经发育障碍的病理生理机制，包括自闭症谱系障碍、注意缺陷多动障碍、Tourette综合征和青少年抑郁症。本文重点介绍了近年来TMS在神经递质环路改变和皮质可塑性障碍方面的研究结果，并强调了TMS作为一种有价值的工具来揭示潜在的机制和指导未来的治疗干预。我们也回顾了TMS在研究和治疗最常见的成人神经退行性疾病和迟发性抑郁症中的新作用。通过概述无创脑刺激技术在这些疾病中的治疗应用，我们讨论了越来越多的证据支持其作为症状管理和潜在减缓疾病进展的治疗工具。从TMS研究中获得的见解促进了我们对健康和疾病状态下潜在机制的理解，最终为开发更有针对性的诊断和治疗策略提供了信息。

经颅磁刺激(TMS)越来越多地应用于临床和实验室，用于研究和治疗一系列儿童、成人和老年神经和精神疾病。在此背景下，仔细考虑发育、衰老和病理生理学如何影响这些人群的安全性或对TMS的反应至关重要。现有文献普遍表明，TMS在不同年龄组的耐受性良好，大多数报告的副作用为轻至中度，如头痛和头皮不适。即使在癫痫发作风险较高的疾病(如癫痫、卒中和神经发育障碍)中，包括癫痫发作和晕厥在内的较严重不良事件也很少(1%的参与者)。关于不同年龄阶段TMS安全性的更多信息可以在补充中找到。

不同的刺激参数和方案类型被用于探测或导致特定神经生理机制的短期或长期调节。单脉冲TMS用于测量皮质兴奋性、中枢运动传导时间、对侧皮质沉默期(CSP) (GABAB [γ -氨基丁酸B]受体激活的测量)，以及皮质脊髓和皮质皮质关联可塑性(当与具有特定时间间隔的外周或中枢刺激配对时)，并映射受刺激区域和其他大脑区域之间的有效连接。TMS也可以应用于成对脉冲(即成对脉冲刺激)，以研究皮质内抑制和易化。单脉冲或双脉冲TMS的效果持续不到1秒，因此常使用连续肌电图(用于初级运动皮质)或脑电图(用于其他皮质定位)记录。TMS也可以应用于有规律重复的TMS脉冲序列(即重复TMS [rTMS])。rTMS可以应用于不同的刺激频率(如1-10 Hz)和模式(如θ短阵脉冲刺激[TBS])。这些rTMS方案可以用于探测和诱导各种形式的可塑性，并诱导治疗性神经调节效应。关于这些方案的更多细节可在表1和附录中找到。

表1 主要TMS方案概述:机制概述，神经影像或神经生理学结果，相关受体和神经递质系统，以及相关人群/疾病

然而，TMS的生理和临床效果并不仅仅是刺激参数的问题，还与大脑如何接受和处理刺激有关。TMS产生神经生理效应的程度和方向受靶脑区的兴奋性状态以及靶脑网络的结构和功能连接程度的影响。这些神经生理状态在儿童发育和老年期的整个生命周期中都有相当大的变化，例如在儿童和青少年时期γ -氨基丁酸能神经元和谷氨酸能神经元的成熟;青春期发生的多巴胺能和激素变化;以及晚年多巴胺能、5 -羟色胺能和胆碱能传递减少。随着年龄的增长，神经网络的功能和结构结构也会发生变化。固有的静息脑振荡随年龄变化，可能影响皮质对神经刺激的接受性。疾病和/或损伤既会影响目标区域的神经生理状态，也会影响网络的功能和结构连接特性。

在这里，我们总结了使用TMS来研究和治疗儿童、神经发育和退行性精神和神经疾病的文献。本文介绍了应用经颅磁刺激来探索这些疾病的脑机制的研究，以及旨在调节这些推测的机制以改善临床症状的rTMS治疗方案的开发。

1.  正常发育，健康老龄化

TMS已被用于研究整个发育和健康老化过程中兴奋性和可塑性的神经生理机制。儿童初级运动皮层的单脉冲TMS显示出比成人更高的静息运动阈值(RMT)，可能是由于皮质脊髓束髓鞘化的发展。尽管要求较高的刺激强度，但与成人相比，儿童的运动诱发电位(MEP)通常较小，潜伏期延迟，且呈多相性。结合TMS和脑电图(EEG)评估儿童的皮质兴奋性，发现整体平均场强降低，N100 TMS诱发电位波幅较小。儿童TMS-EEG研究也表明，TMS诱发的EEG波形的复杂性增加，波形的扩散，而整个儿童时期的一致性降低。这些发育变化与手灵巧度的改善、功能连接的EEG测量和皮质成熟指数相关。

经颅磁刺激(TMS)已被用于探索不同发育阶段的皮质内抑制，结果不一;一项研究发现儿童的CSP较短，而其他研究没有显示出与年龄相关的变化。部分差异可能是由于儿童和成人的运动阈值不同，导致有效刺激剂量不同。配对脉冲研究也产生了矛盾的结果，早期研究显示短间隔皮质内抑制(SICI)减少(28)，但最近的一项研究发现，当刺激间隔时间单独确定时，没有年龄影响，这提示在之前的研究中，同时存在短间隔皮质内易化(ICF)的污染。目前关于rTMS对健康、典型发育儿童的影响的研究有限;现有的研究使用了单次TBS，并报告了8- 17岁儿童的高度个体差异和没有显著的年龄影响。

随着个体进入生理衰老阶段，复杂的生物学变化发生在分子、细胞和系统水平。年龄相关的皮质萎缩可增加线圈-皮质距离，使RMT成为检测脑老化的有用方法。虽然一些研究和荟萃分析报告了老年人RMT增加，但这一发现并未得到一致的重复。关于老年人SICI是减少、无变化还是增加，文献不一。一项荟萃分析比较了187名老年人和169名年轻人，结果显示老年人SICI降低，但差异无统计学意义。相反，在大多数研究中，ICF一般被发现是正常的，只有少数例外。一项荟萃分析显示，老年患者的ICF略有降低，但不显著。关于长间隔皮质内抑制(LICI)的研究也不一致，一些报告增加，另一些报告减少。因此，目前尚不清楚在生理性衰老过程中，GABA能神经传递是普遍保留还是受损。短潜伏期传入抑制(SAI)在衰老的大脑中发生了更一致的改变，与年龄相关，这表明胆碱能活性在衰老过程中进行性下降。

TMS-EEG研究了与年龄相关的运动皮质兴奋性和整体平均场强的变化，结果显示兴奋性降低，这与MEP的发现一致。单一TMS诱发电位峰值分析发现M1刺激后局部P30波幅降低，但同侧前额叶区域的趋势相反，提示真正的前额叶过度兴奋而不是代偿性M1低兴奋。N45峰的振幅被发现受年龄的调节，但结果是矛盾的。

最近的一项荟萃分析发现，运动皮质可塑性普遍下降，但随研究和使用的刺激方案而变化。成对关联刺激诱导的M1的长时程增强(LTP)样可塑性研究表明，老年人比年轻人表现出更少的MEP易化。由于绝经期的激素变化，这种效应在女性中可能更明显。然而，对间歇性TBS诱导的M1可塑性的研究表明，年轻和老年参与者的M1兴奋性增加相似。

综上所述，我们必须认识到，从儿童期到老年期的神经生理变化深刻影响了对TMS的反应(表2)。儿童期和青春期是大脑显著发育和激素波动的阶段，表现出独特的TMS反应特征，需要量身定制的方法。这种复杂性会延续到成年期，当与衰老相关的神经生理变化(如皮质萎缩和皮质兴奋性改变)进一步改变TMS反应时。其他因素，包括不同生命阶段(如女性青春期、妊娠、产后和绝经期)的性别特异性激素变化，在塑造TMS反应性方面发挥着重要作用。此外，生活方式因素如饮食、体力活动和睡眠模式对经颅磁刺激的神经生理反应有显著影响。所有这些方面强调了在考虑患者年龄、性别和生活方式因素的同时，需要全面了解神经生理变化的生命轨迹，以优化个体患者的TMS方案。

表2 TMS在正常发育、健康老年人、儿童和神经发育障碍以及成人神经变性疾病中的发现和治疗应用的总结

2. 儿科和神经发育障碍

许多神经发育和儿童神经精神疾病的特征可能是皮质和皮质下兴奋性异常和/或网络连接功能障碍。TMS已被用于探索这些机制，以确定潜在的诊断和预测生物标志物，并通过rTMS实验干预进行治疗。然而，文献有几个局限性，主要包括小规模、非对照或开放标签试验和病例报告。大多数研究集中于无智力障碍的年长儿童和青少年。此外，在儿科疾病中试验的方案通常反映了为成人精神人群开发的方案，从而忽略了上述神经发育差异。因此，研究结果应谨慎解读，在广泛临床实施这些TMS方案之前，我们需要开展大规模的盲法假对照研究(表2)。

2.1 自闭症

孤独症谱系障碍(ASD)的病理生理学理论提示兴奋/抑制和可塑性/元可塑性机制失衡;然而，对青少年和年轻成人ASD患者开展的早期研究发现，在运动阈值、输入输出曲线、CSP持续时间、SICI或ICF方面，ASD患者与正常发育的对照组参与者相比无差异。目前尚不清楚这些机制的缺陷是否在发育早期存在，或者是否替代皮质区域或替代方案可能揭示现有文献中未发现的异常。结合TMS和EEG, ASD儿童表现出典型的半球间信号传播(interhemispheric signal propagation, ISP)的发育特征，而ISP与行为症状无关(48)。TBS研究发现，ASD儿童的运动皮质兴奋性受到更大、更持久的影响，异常反应随着年龄的增长变得更加明显。虽然TBS研究提示了增生反应，但一项研究发现，使用成对关联刺激时，ASD的LTP样可塑性降低，而这与GABA能传递的SICI指标无关。

各种rTMS方案已经在ASD中进行了试验。低频rTMS应用于背外侧前额叶皮质(DLPFC)和间歇性TBS应用于后颞上皮质改善了社会关系和减少重复行为。较高的智商、较好的基线社会认知表现、较轻的社会沟通障碍、较轻的基线ASD症状以及较轻的注意缺陷/多动障碍(ADHD)严重程度预示着对颞叶后上皮质刺激在社会关系方面的反应较好。对DLPFC的低频刺激也改善了执行功能、易怒、多动和同时发生的抑郁。此外，8 hz刺激运动前皮质改善了感觉运动整合，而5 hz刺激右额下回结合动作观察和执行改善了适应性行为。

2.2 ADHD和Tourette综合征

ADHD和Tourette综合征(TS)患儿存在反应抑制和运动控制缺陷。早期研究发现ADHD儿童和正常发育儿童在RMT、MEP波幅、CSP或ICF方面没有差异。然而，最近的一项研究表明，刺激间期为15 ms和CSP持续时间较长时，ICF增强。在TS儿童中，早期研究发现，在TS儿童和典型发育的对照组参与者之间，CSP缩短，但RMT无差异，且两项指标均与临床症状严重程度无关。最近的一项研究提示，TS儿童的RMT较高，输入-输出曲线较浅，强度增加，青春期期间随着年龄正常化。

与抑制控制缺陷和网络连接功能障碍相一致，ADHD儿童的ISP潜伏期和同侧皮质沉默期潜伏期较长，ISP持续时间较短。但ISP的持续时间和潜伏期与年龄和症状严重程度均无相关性。患有ADHD的儿童也表现出皮质内抑制的减少，患有ADHD和TS的儿童在运动反应之前和反应抑制任务期间表现出较少的任务相关上调。TS中任务相关上调的降低程度与运动抽动的严重程度相关，而SICI、同侧皮质静默期潜伏期和任务相关上调的程度与ADHD症状严重程度和运动障碍量表评分呈负相关。在TS患儿中，未发现异常ISP的证据，但SICI在TS患儿中较低，且与抽动严重程度呈负相关。

对ADHD儿童进行的TMS-EEG研究产生了不同的结果。一项研究发现ADHD儿童TMS诱发的N100电位更小，潜伏期更短，但这一发现在后来的研究中没有得到重复。当N100用于同时任务时，ADHD儿童表现出反应准备或运动执行的调制降低，且波幅随年龄增加而降低。最近的一项试验发现，1 hz的rTMS导致TMS诱发的N100波幅意外降低。

rTMS治疗ADHD和TS的文献在治疗方案和疗效方面相似。在左侧DLPFC的1 hz rTMS改善了ADHD儿童的注意缺陷和多动/冲动，而右侧DLPFC的10 hz刺激与假刺激相比并没有改善ADHD症状。对于TS，所有研究均采用1 hz rTMS或连续TBS抑制辅助运动区。小样本的开放标签试验报告了TS症状严重程度改善的积极作用，其中一项研究与RMT增加相关。对连续TBS进行的一项随机、假对照试验发现，主动刺激和假刺激在TS症状严重程度的改善方面无差异，两者从基线到治疗后均有显著改善。

2.3 青年抑郁

在青少年抑郁症中，单脉冲和配对脉冲范式显示ICF增强，但RMT、CSP或配对脉冲皮质内抑制测量没有差异。然而，最近的一项研究发现，在抗抑郁治疗前SICI降低，并且SICI的增加与随访时症状严重程度的改善相关。年龄对RMT和LICI均有显著影响。此外，较短的CSP(抑制减弱)持续时间与较高的抑郁评分相关，较少的LICI(抑制减弱)预示对氟西汀治疗无反应。

与运动皮层的结果相反，最近的一项研究发现，当TMS作用于DLPFC时，抑郁青少年的TMS诱发的皮层抑制和反应性的脑电图标记物(N100和P200)增加，但对运动皮层或下顶叶部位没有影响。快感缺失与P200波幅呈负相关。同一研究小组在rTMS治疗前和治疗后研究了TMS诱发的脑电图电位，发现额叶N45 (GABAA神经传递的标记物)的基线水平可预测临床治疗反应，而顶下小叶N45电位的调节与DLPFC和顶下小叶之间的功能连接程度相关。

rTMS治疗青少年抑郁症的早期病例报告和小型开放标签试验显示出治疗前景，具有相对较大的效应量，抑郁症状平均减少23% ~ 71%。大多数研究应用10 hz单侧左侧DLPFC rTMS，主要模仿成人研究。两个例外包括一项研究比较了1 hz，单侧右侧DLPFC刺激和双侧刺激和另一项应用双侧TBS刺激。然而，唯一一项应用标准成人抑郁症方案的大规模、随机、假对照试验报告的效应量接近0。活动组和假rTMS组的抑郁症状均有所减轻，活动组的应答率和缓解率分别为41.7%和29.2%，假rTMS组分别为36.4%和29%。

2.4 青年焦虑

尽管rTMS在强迫症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍等成人焦虑障碍中已得到广泛研究，但在儿童人群中的研究较少。事实上，对TMS对原发性焦虑障碍患者的影响进行过研究的唯一一项研究是对青少年强迫症患者进行的单次rTMS研究。本研究检测了单次1 hz rTMS(以110% RMT施加1800个脉冲于右侧DLPFC)的影响，发现皮质-纹状体-丘脑环路的功能磁共振成像血氧水平依赖反应从治疗前到治疗后无变化。因此，研究不同的经颅磁刺激方案对青少年的影响是一个未满足的需求。

3. 衰老和神经变性疾病

神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病(AD)、路易体痴呆(DLB)、帕金森病和额颞叶痴呆(FTD)，是一种与年龄相关的疾病，其特征是大脑中神经细胞的进行性变性，导致认知和运动功能下降。重要的是，迟发性/老年抑郁症通常与这些疾病共存，可能代表前驱症状或作为危险因素，提示在这些神经退行性疾病的发展中存在潜在的反向因果通路。TMS已被用于评估运动皮质兴奋性，运动皮质兴奋性由几种神经递质回路调节，其中许多神经递质回路在这些情况下受到影响(表2)。

3.1 晚发性/老年抑郁

在迟发性/老年抑郁症患者中，经颅磁刺激显示出显著的神经电生理改变。RMT和CSP的改变已被报道，表明抑制性GABA能神经传递的潜在中断。此外，已证实SICI的降低和ICF的增加反映了谷氨酸能过度激活。在治疗应用的背景下，左侧DLPFC的高频rTMS已被证明可减轻迟发性抑郁症的抑郁症状。这些效应被认为源于情绪调节网络中神经可塑性的调节和神经连接的增强。最近的研究也指出了治疗反应的潜在预测标志物，如基线运动皮质兴奋性和特定基因多态性的存在。

3.2 阿尔兹海默症

在迟发性/老年抑郁症患者中，经颅磁刺激显示出显著的神经电生理改变。RMT和CSP的改变已被报道，表明抑制性GABA能神经传递的潜在中断。此外，已证实SICI的降低和ICF的增加反映了谷氨酸能过度激活。在治疗应用的背景下，左侧DLPFC的高频rTMS已被证明可减轻迟发性抑郁症的抑郁症状。这些效应被认为源于情绪调节网络中神经可塑性的调节和神经连接的增强。最近的研究也指出了治疗反应的潜在预测标志物，如基线运动皮质兴奋性和特定基因多态性的存在。

TMS-EEG已被用于探索AD患者的脑回路，揭示额顶叶和感觉运动通路的改变。刺激AD患者的额叶皮质暴露出局部信号传播和皮质兴奋性障碍，并通过P30 TMS诱发电位成分测量出前额叶和对侧顶叶区域之间的有效连接增加。在AD的早期阶段，TMS-EEG在M1上显示P30的改变，表明感觉运动系统的活动和连接异常。AD患者也表现出额叶γ连接的显著降低。最近的研究表明，重复经颅磁刺激可以有效地增强AD患者的认知能力、记忆和执行功能。高频rTMS治疗左侧DLPFC显示出改善认知功能的潜力，一些研究报告了治疗后6个月的效果。此外，楔前叶rTMS可调节AD相关的生物标志物，如皮质兴奋性和突触可塑性。虽然rTMS改善AD的确切机制尚不清楚，但这些发现表明rTMS可能是目前药物干预措施的有价值的补充。

3.3 路易体痴呆

DLB是一种神经退行性疾病，以认知障碍、视幻觉和运动功能障碍为特征。关于DLB中SICI的报告产生了不一致的结果。虽然一些研究没有发现DLB患者和对照组参与者之间的SICI有任何差异，但其他3项研究发现，与AD患者和健康对照组参与者相比，DLB患者的SICI和ICF降低，这与运动障碍相关。由于DLB的严重胆碱能功能障碍，SAI在DLB中得到了更广泛的研究。一般而言，与健康对照参与者相比，DLB患者倾向于表现出SAI降低，且SAI降低与视幻觉严重程度和认知下降相关。仅有1项研究评估了DLPFC rTMS对6例DLB伴药物难治性抑郁患者的疗效，结果显示治疗后抑郁症状明显改善。

3.4 帕金森

TMS为帕金森病相关的神经生理改变提供了独特的见解，特别是与认知和神经精神方面的障碍。帕金森病患者通常表现为皮质可塑性降低，表现为通过成对关联刺激和TBS方案受损的LTP和长时程抑郁样可塑性诱导，以及抑制(SICI)和兴奋(ICF)环路的失衡。也观察到SAI的改变，提示胆碱能变性可能是该疾病临床特征的一个重要因素，特别是非运动症状和认知损害。在治疗应用方面，rTMS在改善帕金森病相关的认知缺陷和神经精神症状方面显示出希望。经DLPFC的高频rTMS已被证明可以增强执行功能和工作记忆，这可能与前额叶-基底神经节-皮质环路中突触可塑性和多巴胺能功能的增加有关。此外，左侧DLPFC的rTMS可能改善抑郁症状。

3.5 额颞叶痴呆

FTD是一种常见的神经退行性疾病，以行为异常、语言障碍和执行功能缺陷为特征。FTD患者存在运动环路异常，包括M1兴奋性降低、MEP缺失、MEP潜伏期延长、中枢运动传导时间。研究还表明SICI、LICI和ICF显著降低，这反映了FTD病理中典型的GABA能和谷氨酸能异常。然而，在FTD患者中，SAI水平通常正常。SICI和ICF与FTD患者的行为症状显著相关，阳性症状与SICI和LICI降低相关，阴性症状与ICF降低相关。TMS指标可以预测FTD的严重程度，其中SICI是FTD进展的最佳预测指标。LTP样可塑性在症状前和症状性FTD中均降低。对TMS联合认知训练的研究显示出有前景的结果，表明每一种干预措施都具有协同效应。

4. 结论及展望

TMS已成为理解神经精神疾病、神经发育和神经退行性疾病的神经生理学基础的有力工具。通过阐明在健康发育/衰老和疾病中发生的生理变化，TMS可以指导诊断和治疗方法。临床应用范围从早期发现和诊断到有针对性的干预和个性化治疗。通过利用TMS的力量来调节皮质兴奋性和神经可塑性，我们可以开发出创新的策略来对抗神经发育和神经退行性疾病的衰弱影响。与其他治疗模式的整合可能导致更全面和有效的治疗计划，解决这些疾病的多层面性质。

目前仍有一些悬而未决的问题，包括TMS预测神经发育或神经退行性疾病发病的能力。我们需要进行纵向研究，以确定早期TMS标志物是否可以可靠地识别有风险的个体，从而在明显症状出现之前采取预防措施。此外，TMS对神经环路的长期影响及其与临床结局的关系有待进一步研究。追踪神经递质环路和皮质可塑性发展的纵向TMS研究将有助于更好地了解有和没有治疗干预的疾病进展。

临床表现的异质性对确定一致的基于TMS的生物标志物提出了挑战。将TMS与其他神经影像学和神经生理学技术相结合，可能为这些疾病的神经机制提供一个更全面的视角。先进的数据分析技术，如机器学习算法，可能有助于识别稳健的基于TMS的生物标志物，并开发个性化治疗策略。TMS可能通过整合基因数据、神经影像学检查结果和其他临床信息，在针对个体独特的风险特征制定干预措施方面发挥关键作用。针对个体当前的神经生理脑状态进行个性化治疗可能会减少组内变异性并增加效应量。

了解TMS的潜在神经机制对于最大限度地发挥其诊断和治疗潜力至关重要。虽然TMS对大脑皮层兴奋性和神经可塑性的调节已得到充分证实，但TMS影响大脑发育和老化的确切机制仍不清楚。未来的研究应重点揭示这些机制，从而促进更有针对性和个体化的TMS干预。神经科学家、工程师、临床医师和利益相关者之间的跨学科合作对于完善TMS技术和方法以提高其有效性和减少潜在副作用至关重要。

随着TMS技术的不断进步和应用范围的扩大，严格评估其在这些特殊人群中的安全性和有效性势在必行。未来的研究应优先考虑全面的长期随访研究，包括更大的队列，以评估TMS对儿童和老年患者的潜在认知和神经影响。这些方法将确保TMS研究始终处于神经科学的前沿，最终改善神经发育和神经退行性疾病患者的预后。

参考文献:Transcranial Magnetic Stimulation Across theLifespan: Impact of Developmental and Degenerative Processes.